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セノバメートレビュー0909.mp3 - Google ドライブ
背景
セノバメート(cenobamate, CNB)は、米国で2019年に承認された新規抗てんかん薬であり、部分（焦点）発作の難治性てんかん患者に対する補助療法として開発された[1][2]。従来の抗てんかん薬(ASMs)では約30%の患者が発作寛解に至らない薬剤抵抗性てんかんであり、新たな作用機序を有するCNBは大きな期待を集めている[3][4]。CNBは持続性ナトリウム電流の抑制とGABAA受容体の機能亢進という二つの作用機序を併せ持ち、神経過興奮の抑制効果が特徴である[5][4]。日本においては2020年に小野薬品と韓国SK社の契約により開発が進められ、成人部分てんかん患者を対象とした第III相試験が韓中日で実施された[6][7]。本レビューでは、2019年以降2025年までに報告されたCNBの臨床試験成績および実臨床データを体系的に整理し、とくに日本・東アジア人集団における有効性と安全性、ならびに2025年に改訂された安全性警告（肝障害リスク）に焦点を当てて考察する。対象とした研究は、成人の薬剤抵抗性部分発作てんかん患者に対するCNBの併用療法または切替療法の有効性（発作頻度50%以上減少した「奏効率」や発作消失率など）および安全性（有害事象発生率、肝機能障害等）を報告した無作為化比較試験（国際多施設第II/III相試験）、オープンラベル拡張試験、観察研究・レジストリ、ならびにPMDA安全性通知や企業発表資料である。
有効性（アジア・日本を含む臨床試験データ）
CNBの有効性は国際臨床試験および実臨床データで一貫して高い水準が示されている。第II相無作為化プラセボ対照試験（米欧韓を含む多施設研究）では、CNB 200 mg/日追加投与群で中央値55.6%の発作頻度減少を達成し、プラセボ群の21.5%を大きく上回った（p<0.0001）[8]。同試験における50%以上の発作頻度減少を達成した奏効率はCNB群50.4%とプラセボ群22.2%で有意差があり（p<0.0001）、発作消失率（維持期6週間無発作達成例）もCNB群28.3%とプラセボ群8.8%で有意に高率であった[8]。このようにCNB追加療法は約半数が奏効、約3割が発作消失という従来薬には見られない卓越した効果を示している。
東アジア人対象第III相試験（C035試験）の詳細結果
東アジア人を対象とした第III相試験（C035試験）でも、CNBの卓越した有効性が確認された[9][10]。韓国・中国・日本の難治性部分てんかん患者519例をプラセボまたはCNB（100/200/400 mg/日）群に1:1:1:1割付した結果、主要評価項目を全ての用量で達成し、6週間の維持期における月間発作頻度の減少率中央値はプラセボ群25.9%に対し、CNB 100 mg群42.6%、200 mg群78.3%、400 mg群では100%減少（完全消失）に達した[11]。すなわち400 mg群では維持期の発作頻度中央値が0となったことを意味し、患者集団の半数超が実質的に無発作を達成したことになる。副次評価として維持期における発作消失率を比較すると、プラセボ群2.6%に対しCNB 100 mg群12.4%（p＝0.005）、200 mg群30.1%（p＜0.001）、400 mg群では52.4%と過半数が無発作達成に至っており、用量依存的に発作消失例の増加が示された[12]。また奏効率（50%以上発作減少率）も同様にCNB群で有意に高かったと報告されている[12]。以上より、日本・東アジア人集団においてもCNBの有効性はきわめて高く、特に高用量で半数以上が発作寛解に至ることが示唆された。なお同試験の結果を受け、韓国・中国・日本で新薬承認申請が進められている[13][14]。
海外での長期および実臨床データも、CNBの高い有効性を裏付けている。米国のオープンラベル試験では、CNB併用により90%以上の発作頻度減少を達成した患者が40.2%、全ての発作が消失した患者も13.1%に上ったとの報告がある[15]。スペインの多施設観察研究（難治性部分てんかん170例、追跡12か月）では、最終評価時点で発作完全消失13.3%, 90%発作減少達成27.9%、75%減少45.5%、50%減少63%と良好な成績が示され、併用中の他薬減量や中止も約45%で実現している[16]。CNB開始12か月時点の治療継続率は80–92%と報告されており[17][18]、有効性の高さに加え忍容性や患者満足度の面でも優れている（他の新規ASMの継続率は70–80%前後）[17]。例えば欧州の後ろ向き研究では、CNB群の12か月後継続率92%と著名に高く、発作消失率19.5%・奏効率71.4%といずれも他の新規薬（ラコサミドやレベチラセタム等）を上回った[17]。このようなデータから、CNBは既存薬と比較して卓越した発作抑制効果（奏効率向上）を示しうる新規治療選択肢と位置付けられる[19]。
全般てんかんへの適応外使用について
なお、CNBの適応外使用として全般てんかんへの効果も近年報告され始めている。特発性/遺伝性全般てんかんや焦点と全般発作が混在する症例にCNBを使用した後ろ向き症例系列では、全般強直間代発作の50%以上減少を認めた患者が多数報告され、全発作タイプを合わせた平均発作減少率は51%、奏効率76.9%に達したとの報告がある[20][21]。全般発作が悪化する例は認められず、一部では注意力の改善や他薬減量といった付随効果も指摘されている[22][23][24]。症例数は限られるものの、難治性全般てんかんや小児てんかん症候群に対してもCNBの有効性を示唆する初期報告が増えており[25][26]、今後さらなる検証が望まれる（一次強直間代発作に対する第III相試験も進行中との言及あり[27]）。このように、CNBは部分発作のみならず全般発作制御にも有用となる可能性があり、適応拡大の検討にも値する。
安全性（副作用プロファイルと肝障害リスク）
CNBの安全性プロファイルは総じて良好な忍容性を示すが、用量依存性の中枢抑制症状および希少ながら重篤な過敏症候群・肝障害への注意が必要である。プラセボ対照試験では、CNB群で傾眠（眠気）やめまいなどの頻度がやや高いものの、おおむね軽度～中等度であり継続可能な範囲だった[28]。具体的には、有害事象（TEAE）として傾眠(22.1%)、めまい(22.1%)、倦怠感(10.6%)、悪心(11.5%)等が報告され、プラセボ群より高率ではあるものの大部分は重篤ではなかった[28][29]。アジア人対象の第III相試験においても、浮動性めまいおよび傾眠がCNB投与群で最も多く報告された（各群総数の20%以上）[30]。これら中枢神経系の副作用発現率は用量依存的であり、プラセボ群66.2%に対しCNB 100 mg群78.9%、200 mg群85.4%、400 mg群では96.1%の患者に何らかの有害事象が見られた[31]。最も多い症状はめまい・傾眠で、一般に減量や漸増スピードの調整によって対処可能と報告されている[31][23]。12か月以上の長期投与下でも腎・血液・血液機能への大きな影響は報告されておらず、安全性は概ね維持されている[32][33]。一方で、併用薬との薬物相互作用には注意が必要で、CNBはCYP2C19を弱く阻害しCYP3A4等を誘導するため、フェニトイン・フェノバルビタールなど他剤の血中濃度変化に留意する必要がある[34][35]。とくにフェニトイン併用時には漸増中に最大50%まで用量調整（減量）が推奨されている[34][36]。
CNBに関する重篤な有害事象として特に注意すべきは、薬剤性過敏症候群（DRESS）と肝障害である。開発初期の試験では、比較的急速な用量漸増（4～6週間で維持量到達）を行った群でDRESSが3例/953例（0.3%）発生し、発熱・発疹に加えて肝機能障害を伴う多臓器障害型過敏症として報告された[37]。これらは投与開始3～6週という早期に集中して発生しており、原因となった患者では初期増量速度が速かった点が共通していた[38]。その後の大規模安全性試験では、漸増期間を12週間と長期化することでDRESS発生は0例となり、慎重な用量漸増によりこの重篤な副作用リスクを大きく低減できることが示された[39]。実際、現在推奨されている添付文書上の漸増スケジュール（初期12.5 mgから2週間毎の漸増）は、この知見に基づいて設定されている[35][40]。以上から、CNB使用時には規定通りの「低用量開始・ゆっくりとした漸増」を厳守することで、重篤な皮膚・過敏症反応のリスクを極力抑え、安全域を確保することが重要である。
加えて、肝障害に対する注意喚起が近年強化された点にも留意すべきである。これまでの臨床試験では、CNB投与中の肝酵素上昇は1～4%程度の患者に一過性の軽微な変動が認められるのみで[41]、黄疸を伴う重篤な肝不全症例は事前審査段階では報告されていなかった[42]。肝障害は主に上述のDRESSの一部症状として現れるに留まり、CNBそのものの直接的な肝毒性は低いと考えられてきた。しかし、上市後の症例蓄積に伴い臨床的に重大な肝障害の発現が報告され始めたことから、2025年8月に安全性ラベル（添付文書）の改訂が行われている[43]。改訂後の警告欄では「重要な肝障害が発現し得る」旨が明記され、投与開始前に肝機能検査（ALT, AST, ビリルビン）の基準値を確認し、治療中も必要に応じモニタリングを実施、原因不明の肝機能異常が認められた場合には直ちにCNBを中止するよう推奨された[43]。現時点で頻度は極めて稀と推定されるものの、他の原因が除外できない肝機能障害・肝炎症状（食欲不振、黄疸、AST/ALT上昇等）が出現した際には速やかな中止と適切な処置が必要である。さらにCNBは重度の肝障害患者には推奨されず（中等度までの肝障害では最大用量200 mg/日に制限）、腎機能障害時も慎重投与が求められる[44][45]。これら注意事項は今後日本の添付文書にも順次反映され、適正使用ガイド等で医療従事者への情報提供が図られる見通しである。
まとめると、セノバメートは日本・アジア人を含む難治性てんかん患者に対し、極めて高い発作抑制効果を示す新規抗てんかん薬である。50%以上発作減少を示す奏効率や発作消失率は既存薬を大きく上回り、併用薬の減量・中止や生活の質（QOL）改善にもつながる可能性が報告されている[21][46]。一方で、安全に最大限の効果を引き出すためには慎重な初期投与と副作用モニタリングが不可欠である。傾眠やめまい等の中枢神経系副作用は漸増速度や併用薬調整で対処し、重篤な過敏症（DRESS）は添付文書推奨通りの低速漸増スケジュール遵守でほぼ回避可能である[39]。さらに、発売後に判明した可能性のある肝障害リスクにも注意を払い、定期的な肝機能チェックと症状出現時の速やかな中止対応が求められる[43]。これら適正使用上のポイントを守ることで、セノバメートは日本・アジアのてんかん診療において有効性と安全性のバランスに優れた治療選択肢として大きく貢献しうるだろう。
