新規発症難治性てんかん重積状態（NORSE）包括レビュー - 医知創造ラボ～脳神経内科医がAIで紡ぐ最新医療情報～

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NORSE包括レビューのインフォグラフィック ― 院内死亡16-27%、48時間以内診断/72時間以内免疫療法、ベンゾ→LEV→麻酔の3段階治療、自己免疫75%社会復帰vs不明NORSE約20%急性死亡を紫赤系で整理

📚 目次

はじめに
病因と臨床経過
診断アプローチ
治療アルゴリズム
予後
おわりに
参考文献

はじめに

新規発症難治性てんかん重積状態（NORSE: new-onset refractory status epilepticus）は、それまでてんかんの既往がない健康な人に突如生じる治療抵抗性のてんかん重積状態を指します¹。これは特定の疾患名ではなく臨床的な症候群であり、明らかな急性の脳構造異常、中毒、代謝性異常などによらない原因不明のてんかん重積発作として定義されています²。

NORSEは非常に稀な病態ですが、その成人における院内死亡率は16〜27%にも達し、生存しても長期的な神経学的後遺症（慢性の難治てんかん発作や認知機能障害など）を高率に残す重篤な疾患です³。

近年の国際コンセンサスによりFebrile Infection-Related Epilepsy Syndrome (FIRES)（熱性感染症関連てんかん症候群）はNORSEのサブカテゴリーと位置付けられており、発症前2週間～24時間以内の発熱エピソードを伴うものを指します⁴。FIRESは小児のNORSE症例の約90%を占めるとされます⁵。

本稿では、非てんかん専門の神経内科医にも役立つよう、NORSEの原因、診断アプローチ、治療アルゴリズム、予後について最新の知見を踏まえて解説します。

病因と臨床経過

NORSEの原因は多岐にわたり、その解明は困難です。報告によれば、約半数の症例では最終的に何らかの原因が判明し、残り約50%が原因不明（暗号性NORSE）とされています⁶。特定される主な原因としては以下が挙げられます。

病因の詳細分類

自己免疫性/傍腫瘍性脳炎

もっとも頻度が高い原因群であり、多施設研究では自己免疫性（非腫瘍性）脳炎や傍腫瘍性脳炎が全体の約37%を占めたとの報告があります⁷。代表的なものに抗NMDA受容体抗体脳炎、抗LGI1抗体脳炎、GABA受容体抗体関連脳炎、抗AMPA受容体脳炎、抗GAD抗体関連脳炎などがあり、悪性腫瘍（卵巣奇形腫、胸腺腫、小細胞肺癌など）が背景に存在する例（傍腫瘍性症候群）も含まれます。これらは免疫介在性であるため、原因が判明した場合は積極的な免疫療法により転帰改善が期待できます（詳細は後述）。

感染症性脳炎

ヘルペス脳炎など重症ウイルス性脳炎が難治性てんかん重積を引き起こすことがあります。ただしNORSE全体に占める割合は8%程度と報告され、自己免疫性原因に比べ少数です⁸。感染性原因が疑われる場合は迅速な抗感染症治療（抗ウイルス薬等）が優先されます（診断・治療アルゴリズム参照）。

その他の稀な原因

ごく稀に代謝性疾患（例：ミトコンドリア脳筋症や非ケトン性高浸透圧症候群）、急性播種性脳炎（ADEM）、中毒（薬物乱用や離脱）などが背景となる場合があります。また、小児のAERRPS（急性脳炎に伴う難治部分てんかん重積）など特異な病態も知られます。ただしこれらは極めて例外的であり、多くのNORSE症例では上記の自己免疫性・腫瘍性または感染症性の評価で説明がつかない「cryptogenic（原因不明）」に分類されます⁹。

臨床経過としては、多くのNORSE患者で二相性の経過が認められます。すなわち発症前に数日〜2週間程度のプロドローム（前駆期）が存在し、発熱・頭痛・軽度の精神症状など非特異的な症状がみられることがあります¹⁰。FIRESでは明確に発熱性の軽い感染症（咽頭炎や上気道炎など）が先行し、その軽快後24時間以内にけいれん発作が頻発しはじめる経過が典型的です。

一旦てんかん重積状態に陥ると、全身けいれん発作が鎮静により表面上止まっても脳波上は非けいれん性重積状態が持続するケースが多く、集中治療管理が必要となります。治療抵抗性の場合、発作は数週間にわたり持続または再燃を繰り返すこともあり、これを超難治性てんかん重積状態（SRSE）と呼びます。急性期を乗り切った後も、多くの患者で慢性期に薬剤抵抗性のてんかん発作が残存し、認知機能低下や運動障害などの神経後遺症が問題となります¹¹。以上のように、NORSEは急性期の生命危機と慢性期の難治てんかんという二重の課題を残す疾患です。

診断アプローチ

NORSEを疑った時には、原因検索と発作鎮静の治療を並行して進める必要があります¹²。特に発症早期（48時間以内）に包括的な検査を集中的に行い、治療方針の手がかりを得ることが重要です¹³。診断のための主な評価項目は以下の通りです。

診断検査の詳細

感染症の除外

髄液検査（細胞数・蛋白・グルコース）と髄液PCRによるHSV・VZV・エンテロウイルス・HHV6など中枢神経系感染症の検出が最優先です。また地域や季節に応じてマイコプラズマ、ボレリア症（ライム病）、結核、梅毒、リステリア等の可能性も評価します¹⁴。必要に応じてメタゲノミクス的な包括的病原体遺伝子検査（mNGS）も検討されます¹⁵。感染症が確認された場合にはそれ自体が治療抵抗性発作の原因であり、抗感染症療法により改善を目指します。

急性脳血管障害や構造病変の除外

脳MRI（造影付き）を早期に施行し、脳出血・梗塞、腫瘍など明らかな構造的病変の有無を確認します¹⁶。特に側頭葉辺縁系の異常信号は自己免疫性/傍腫瘍性脳炎の示唆となり、基底核の病変は一部ウイルス性脳炎（例：ラクロス脳炎）で報告されています¹⁷。初回MRIで異常がなくても、経過中に新たな病変が出現することがあるため経時的にMRIを繰り返し施行して変化を追うことも推奨されています¹⁸。また、成人の原因不明NORSEでは胸腹部CTや腫瘍マーカーによる悪性腫瘍のスクリーニングも必要です¹⁹。

自己免疫性・傍腫瘍性の評価

感染症の除外と並行して、自己抗体・腫瘍随伴抗体パネル（血清および髄液中の抗NMDAR抗体、LGI1、CASPR2、GABA受容体、AMPAR、GAD65、Hu、Ma2、CV2、Ri、Amphiphysin等）を網羅的に検査します²⁰。この際、髄液と血清の両方を提出することが重要で、一部の抗体（特にNMDA受容体抗体など）は髄液で高力価となるためです²¹。また膠原病関連検査（抗核抗体、抗TPO抗体など）や全身状態評価（免疫不全の有無、臓器障害）も行います²²。成人では悪性腫瘍の検索を目的に全身PETや精巣/卵巣の超音波検査も検討されます²³。小児例では代謝性疾患の可能性もあるため、遺伝子学的検査や代謝スクリーニング（アミノ酸、有機酸分析など）も視野に入れます²⁴。なお、抗体検査結果の判明には時間を要するため、初期臨床像から強く自己免疫性が疑われる場合は結果を待たず免疫治療を開始する判断も必要です²⁵。

髄液・血液の追加分析

通常の検査に加え、近年ではサイトカインプロファイルの測定が研究的に試みられており、FIRESではIL-6やIL-8など炎症性サイトカインの顕著な上昇が示されたとの報告があります²⁶。また、一部患者でIL-1受容体拮抗因子の内因性不足が示唆され、サイトカイン測定は治療選択（例：IL-1阻害剤の適応）に有用かもしれません²⁷。現時点ではルーチンではありませんが、可能であれば髄液や血清サンプルを保存しておき、後日追加検査（サイトカイン、将来的な新規自己抗体検査、遺伝子解析など）に備えることも推奨されています²⁸。

以上のような包括的評価を迅速に行いながら、並行しててんかん重積状態そのものの管理を行います。実臨床での診断と初期対応のタイムラインを表1に示します。

時期（発症から）	主な評価・治療内容
0〜24時間（初期）	発作の急性期対応: ベンゾジアゼピン系薬の静脈投与により痙攣発作を速やかに停止する。続いてホスフェニトイン、レベチラセタム、バルプロ酸ナトリウム等の二次抗てんかん薬を投与（ESETT試験でこれら3剤の有効性は同等）²⁹。気道確保と全身管理を行い、必要に応じ気管挿管。原因検索: 並行して血液検査（血球算定、生化学、感染症マーカー）、頭部MRI（緊急時はCTも考慮）、脳波モニタリング開始、髄液検査（細胞数・生化学・培養・PCR）を行い、急性脳症の鑑別を開始する³⁰。
24〜48時間	治療抵抗性の場合: ICU管理下で全身麻酔薬による発作抑制を開始（ミダゾラム持続静注、必要に応じてプロポフォールやチオペンタール追加）。脳波で痙攣抑制またはバースト抑制を目標に麻酔薬用量を調整する。高齢者やハイリスクではプロポフォール長期投与によるPropofol infusion症候群に注意³¹。追加検査: 感染症の網羅的検査結果を確認しつつ、自己免疫・傍腫瘍抗体パネル、膠原病関連項目など専門的検査を送検する（結果判明を待たず治療は先行）。並行して腫瘍検索（全身CT/PETなど）や特殊感染症検査を進める。
3〜7日	免疫学的治療の開始: 明らかな原因が判明しない場合、発症72時間以内を目安に第一選択の免疫療法（ステロイドパルス療法・IVIG大量療法・血漿交換療法のいずれか、可能なら併用）を開始する³²。通常はメチルプレドニゾロン大量投与（1g/日×3-5日間）などを行う³³。併せてケトン食療法の検討（小児では初週より開始が推奨、大人でも重症例では導入を考慮）³⁴。治療中も脳波モニタリングによる発作監視を継続する。
7日以降（慢性期移行）	第二選択治療: 感染症を除外でき免疫介入に反応不十分な場合、発症1週間以内にさらなる免疫療法強化を検討する³⁵。自己抗体陽性で自己免疫性脳炎と判明した場合はリツキシマブの投与等を考慮³⁶。原因不明（cryptogenic NORSE）やFIRESでは、IL-1受容体拮抗薬（アナキンラ）やIL-6阻害薬（トシリズマブ）の投与が報告されており検討される³⁷。発作が長期化する場合にはケトン食の継続、免疫療法の繰り返し投与も行う。慢性期管理: 急性期を脱した後も難治てんかん発作が残存する場合が多いため、抗てんかん薬によるコントロール継続と、必要に応じててんかん外科手術や迷走神経刺激療法（VNS）等の神経調節療法の適応を検討する³⁸。リハビリテーションも集中的に行い、ADL・認知機能の回復を図る。

📋 重要ポイント
上記フローチャートに示すように、初期48時間以内に可能な限り包括的な検査を行い、並行して重積発作の抑制を図ることが重要です。特に原因不明例では初期治療の段階から免疫療法を積極的に導入する姿勢が推奨されています³⁹。このような包括的アプローチにより、原因の特定や治療方針の決定に必要な情報を早期に得ることができます。

治療アルゴリズム

NORSEの治療は、発作そのものの急性期コントロールと原因に応じた根本治療（免疫療法等）の並行が原則です⁴⁰。以下では、実践的な治療ステップと近年の知見を整理します。

てんかん重積発作の急性期管理

急性期管理の詳細

第一段階: ベンゾジアゼピン系薬の静注による痙攣発作の速やかな停止が最優先です（例：ジアゼパム10mg静注やミダゾラム静注）。呼吸抑制に注意しつつ十分量を投与します⁴¹。
第二段階: 痙攣が止まらない場合、二次選択の抗てんかん薬を追加します。代表的にはレベチラセタム、ホスフェニトイン（フォスフェニトイン）、バルプロ酸のいずれかを静注しますが、これらはいずれも同程度の有効性がESETT試験で示されています⁴²。ミトコンドリア病疑いではバルプロ酸は避けます。また、静注可能なラコサミドやブリバラセタム、フェノバルビタールなども早期に併用検討されます⁴³。
第三段階: 上記で発作が制御不能な場合（RSE）、全身麻酔薬による鎮静昏睡療法に移行します。通常はミダゾラム持続静注から開始し、必要に応じてプロポフォールやペントバルビタール（チオペンタール）持続投与を追加します⁴⁴。近年はケタミン（NMDA受容体拮抗薬）も併用され、血行動態への悪影響が他の麻酔薬より少ない可能性が報告されています⁴⁵。麻酔薬投与中は持続脳波モニタリング下で痙攣の完全消失またはバースト抑制を目標に深度を調整し、24〜48時間発作が抑制された後に徐々に麻酔薬を減量します⁴⁶。再離脱で発作が再燃する場合は再度より高用量で麻酔導入します。長期の麻酔薬昏睡は副作用も多く、特にプロポフォールinfusion症候群に注意が必要です^[47]。
補助療法: 上記と並行して、早期からケトン食療法の導入も考慮します。小児のFIRESでは入院第1週以内のケトン食開始が強く推奨されており、成人でも重症例では経腸投与あるいは静脈投与でのケトン体補給を検討します^[48]。ケトン食は小児FIRESで数日以内に発作改善をもたらした報告があり、77例の小児NORSE後方視研究でも急性期経過の短縮効果が示唆されています^[49]。副作用も比較的少なく、有効性が期待できる治療法です。

以上の急性期管理を行いつつ、次項の原因に対する治療（免疫療法等）を並行して進めます。

病因に応じた治療戦略

NORSEは原因によって推奨される治療が一部異なります。表2に病因カテゴリー別の治療戦略をまとめます。

病因カテゴリ	治療戦略・アプローチ
自己免疫性脳炎/ 傍腫瘍性脳炎	免疫療法の積極的導入: 診断確定を待たずにステロイドパルス療法（メチルプレドニゾロン1g/日×3–5日など）を速やかに開始し、必要に応じてIVIG大量療法（2g/kgを2–5日間）や血漿交換（計5回前後）を併用します^[50]。これら一次免疫療法で不十分な場合、早期（発症1週間以内）にリツキシマブ（抗CD20抗体）など二次免疫療法を追加検討します^[51]。傍腫瘍性が疑われる場合は腫瘍の治療（手術・化学療法）も並行します。抗てんかん薬や麻酔薬による発作抑制も継続し、免疫療法の効果発現を待ちます。
感染症性脳炎（例：HSV脳炎）	原因病原体の治療: 可能な限り早期に抗ウイルス薬・抗菌薬を開始します（例：HSV疑いならアシクロビル静注）。感染症治療と並行してんかん重積の集中治療（上記急性期対応）を継続します。多くのウイルス性脳炎では免疫療法のエビデンスは乏しいため、明確な感染が確認された場合は原則として免疫抑制療法は控え、まず感染症治療に専念します。ただし、自身の免疫反応が発作を維持している可能性もあり、感染終息後に免疫介入を検討するケースもあります。
原因不明（cryptogenic NORSE） / FIRES	集中的免疫療法: 発症後72時間以内にステロイドパルス+IVIG併用など第一段階の免疫療法開始が推奨されます^[52]。加えて血漿交換も発症早期から実施されます。これらで効果不十分な場合、発症1週間以内に二次免疫療法としてIL-1受容体拮抗薬（アナキンラ）やIL-6阻害薬（トシリズマブ）の投与を検討します^[53]。実際、複数の症例報告でアナキンラ投与により発作終息が得られた例が報告されており^[54]、25例の小児FIRESの後ろ向き研究ではアナキンラ使用群で人工呼吸期間・ICU滞在期間の短縮が示されています^[55]。これらサイトカイン阻害療法はエビデンスは限られますが、他に有効策が乏しい難治例で試みられます^[56]。併行してケトン食療法もできる限り導入し^[57]、多面的に発作鎮静を図ります。
その他の原因（代謝性・遺伝性など）	原因に応じた対症療法: まれな代謝性疾患が示唆される場合は、例えばビタミンB6依存性てんかんの可能性にはピリドキシン投与、尿素サイクル異常には高アンモニア血症の是正など特異的治療を行います。薬物中毒が判明した場合は解毒や薬物除去を図ります。これら特異的治療と並行して標準的なてんかん重積治療（抗てんかん薬・麻酔薬による発作制御）を続行し、支持療法を行います。

⚠️ 注意事項
免疫療法について補足します。ステロイドやIVIG・血漿交換は第一選択として広く行われますが、エビデンスは症例報告ベースであり、その効果は患者ごとにまちまちです^[58]。それでも「原因不明の重積発作にはまず免疫療法を試みる」というコンセンサスが専門家の間で得られており^[59]、特に自己免疫性脳炎が示唆される場合は早期介入が推奨されます^[60]。リツキシマブ（B細胞除去）は抗NMDA受容体脳炎など明確な抗体関連例に有効な可能性があります。一方、原因不明のNORSEやFIRESでは炎症性サイトカイン（IL-1β, IL-6）の関与が示唆されることから、アナキンラ（IL-1受容体拮抗薬）やトシリズマブ（抗IL-6受容体抗体）が使用されるようになってきました^[61]。これらは比較的新しい治療選択肢であり、今後さらなる検証が必要ですが、既存治療で制御不能な症例において希望をもたらしています。また、小児FIRESでは低体温療法の併用が報告された例もありますが、ルーチンにはなっていません。難治症例では上記の他にも反復する免疫療法、持続的なケトン食、深部脳刺激術など可能な限りの手段を組み合わせ、何とか発作鎮静を図る努力が続けられます。

慢性期管理と再発予防

NORSE急性期を乗り越えた患者でも、退院時に依然として難治性のてんかん発作が残存する例が多いことが報告されています^[62]。したがって慢性期には抗てんかん薬の最適化（多剤併用の整理と有効量の維持）が重要です。必要に応じて免疫抑制剤の経口維持療法（ステロイド漸減や免疫調整薬の継続投与）を検討します^[63]。

発作がどうしても制御できない場合は、焦点性発作であればてんかん外科手術（病巣切除や多葉切除）を、全般性・多巣性の場合でも迷走神経刺激（VNS）や定位脳刺激（DBS）といった神経調節療法の適応を検討します^[64]。また、長期の療養では理学療法・作業療法と言語療法などリハビリテーションを包括的に行い、ADLや認知機能の回復を図ります^[65]。加えて、再発の予防のためには誘因となり得る感染症を避けること、ワクチン接種歴の確認（ごく稀にワクチン契機の報告あり）なども考慮します。

予後

NORSEの予後は原因や患者背景により様々ですが、全体として急性期死亡率が高く、後遺症も残りやすい深刻な疾患です。文献報告では急性期（入院中）の死亡率は10〜42%と幅があります^[66]。このバラツキは背景要因（年齢や合併症）、重症発作の持続期間、および治療中止（生命維持療法の中止）の判断基準の違いによると考えられています^[67]。生存退院できた症例でも、6か月以降に基礎疾患や慢性てんかんによる追加の死亡が発生することがあり、SUDEP（てんかん突然死）も報告されています^[68]。したがって退院後も長期にわたり経過観察と再発・合併症予防策が必要です。

原因別の予後の詳細

原因別に見ると、自己免疫性/傍腫瘍性脳炎であった症例では免疫療法に反応すれば重積発作からの離脱と神経学的回復が期待でき、慢性期のてんかん発作もコントロール可能な場合があります。特に抗NMDA受容体脳炎では免疫治療により約3/4の患者が社会復帰可能との報告もあり、早期診断・治療が予後を左右します。

一方で感染症性脳炎によるNORSEでは、基礎疾患の重篤さゆえに神経予後不良となる率が高く、HSV脳炎由来のケースでは高率に記憶障害やてんかんを残します。

原因不明（cryptogenic）NORSEやFIRESでは依然予後不良で、急性期死亡率が約20%前後、また生存者の大半に薬剤抵抗性の慢性てんかん発作や認知機能障害が残存するとされています^[69]。特に小児FIRESでは発達への影響が深刻で、生存児の多くが長期にてんかん発作と知的障害に苦しむ結果となります^[70]。

近年、小児NORSEは成人よりも長期的な認知機能予後がやや良好との示唆もありますが^[71]、依然として小児・成人問わずNORSE後は生活の質（QOL）の低下が著しく、患者と家族への支援が重要です。

以上を表3に原因別の予後の概略をまとめます。

カテゴリ	予後の特徴
自己免疫性/傍腫瘍性	早期の免疫療法により重積発作が制御できれば、神経学的転帰は比較的良好となる可能性があります。慢性期に発作が残存しても、追加の免疫治療や抗てんかん薬調整で寛解に至る例もあると報告されています。ただし免疫治療開始が遅れると回復が遷延し、てんかんや記憶障害が残るリスクが高まります。
感染症性	基礎疾患（脳炎）の重症度により左右されます。HSV脳炎などでは急性期死亡率が高く、生存しても記憶障害・行動障害など重篤な後遺症を残しやすいです。予後改善には早期診断・抗ウイルス療法開始が鍵ですが、それでも慢性てんかんを残す割合が高いです。
cryptogenic NORSE / FIRES	全体予後不良です。急性期死亡率は報告により10～30%で、生存例でも大半が慢性の難治てんかんに移行します^[72]。小児FIRESでは発達障害や行動障害も高率です。長期的にはSUDEP（てんかん突然死）のリスクも抱えるため注意が必要です^[73]。
小児 vs 成人	一部報告では小児NORSEの方が成人より長期的な認知機能回復が良好な可能性が示唆されています^[74]。しかし小児FIRESでは重度のてんかんと知的障害が残る例が多く、決して楽観できません。成人NORSEでは基礎疾患（自己免疫疾患や腫瘍）の影響や合併症もあり、リハビリを要する後遺症を残す例が多いです。総じて年齢を問わずNORSEは患者の生活自立度を大きく損なう可能性があり、長期のフォローとサポートが必要です。

おわりに

新規発症難治性てんかん重積状態（NORSE）は稀少ではありますが、神経内科領域でも最も重篤な緊急疾患の一つです。原因の半数近くに自己免疫性メカニズムが潜んでいることから、原因不明の重積発作では早期から免疫療法を考慮するというパラダイムが浸透しつつあります^[75]。一方で、依然として多くの症例が原因不明・治療難渋であり、標準化された診療プロトコルの確立が求められています^[76]。

国際NORSE研究グループによるコンセンサスや多施設共同研究が進められており、サイトカイン測定による治療カスタマイズや新規治療薬（例：IL-1/IL-6阻害薬）の効果検証など新たな展開も始まっています^[77]。臨床現場では、本稿で示したような実践的アプローチに基づき、多職種チームで集中的かつ包括的に対応することが肝要です^[78]。

患者と家族の人生を大きく揺るがす難病であるからこそ、少しでも早い診断と適切な治療介入によって救命と社会復帰につなげることが我々医療者の使命と言えるでしょう。

📋 参考文献情報
最新の文献やコンセンサスに関する情報はNORSEインスティテュート（NORSE Institute）のウェブサイトや関連学会のガイドラインで随時更新されています。必要に応じて参照してください。