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中枢神経系のシェーグレン症候群｜脊髄炎・視神経炎で疑うNMOSD・診断・治療【医療者向け】

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シェーグレン症候群は「口が乾く・目が乾く」病気として知られますが、その本質は全身性の自己免疫疾患であり、神経系を侵すことがあります。とりわけ中枢神経系（CNS）への波及は頻度こそ高くないものの、横断性脊髄炎・視神経炎・脳梗塞・認知機能障害など多彩かつ重篤な像を呈し、しばしば乾燥症状に先行して発症します2,3。「原因不明の神経症状」の背後にシェーグレンが潜むことは、神経内科・リウマチ科の双方が見落としたくないポイントです。

本稿では、中枢神経系シェーグレン症候群（神経シェーグレン／Neuro-Sjögren）について、疫学・臨床スペクトラム・NMOSDとの関係・診断・鑑別・治療を、PubMedで検証した近年の総説とコホート研究をもとに、脳神経内科医・リウマチ専門医・総合内科医向けに整理します。

▲ 中枢神経系シェーグレンを約8分で解説（医知創造ラボ）

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目次

この記事の要点

論点 押さえるべき結論 出典
神経症状の先行 神経症状が乾燥症状に先行するのは25〜60%。CNS初発も31%報告2,3 Diagnostics / Clin Rheumatol
CNS病変の頻度 pSSの神経症状は最大67%、CNS病変は約5〜10%とされる3,12 J Neuroimmunol / Clin Rheumatol
病変の多面性 脳梗塞57%・脱髄31%・脊髄炎24%・血管狭窄21%（CNS合併例）3 Clin Rheumatol
NMOSDとの関係 「シェーグレン脊髄炎」の49%は実はAQP4陽性NMOSD。AQP4/MOG測定必須10 Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm
末梢神経障害 PN有病率15%、遠位軸索性が80%、神経症状が診断契機になる例が2:17 Eur J Neurol
診断 2016 ACR/EULAR（重み付け≥4点、感度96%/特異度95%）。抗体陰性は生検で6,11 Arthritis Rheumatol
治療 重症CNSはステロイド＋シクロホスファミド/リツキシマブ。RCTは乏しい4,5,8,12 Autoimmun Rev / Pharmaceuticals

1. 神経シェーグレンとは：なぜ「乾燥」より先に神経が動くのか

シェーグレン症候群（SS）は、唾液腺・涙腺へのリンパ球浸潤により乾燥症状（sicca）をきたす自己免疫疾患ですが、関節・腎・肺・血管・神経など腺外（extraglandular）病変を高頻度に伴います1。神経系では末梢神経障害が代表的ですが、中枢神経系（CNS）も侵され得ます。

臨床的に重要なのは、神経症状が乾燥症状より先に現れることが珍しくない点です。MRI所見のナラティブレビューによれば、神経学的愁訴が乾燥症状に先行する症例は25〜60%に及びます2。中国の単施設コホート（pSS 412例）では、CNS合併例の31.3%で神経症状が初発症状でした3。症例集では、口渇・乾燥眼をまったく訴えずに神経症状のみで受診し、抗SSA/SSB抗体や口唇生検で初めてシェーグレンと判明する例も報告されています13。

臨床的含意：「乾燥症状がないからシェーグレンではない」とは言えません。原因不明の脊髄炎・視神経炎・末梢神経障害・認知機能低下では、抗SSA/Ro抗体のスクリーニングと、必要に応じた小唾液腺生検を診断アルゴリズムに組み込むべきです。

2. 中枢神経系病変の臨床スペクトラム

シェーグレン病に関連する中枢神経系症状として、脳・脊髄・視神経の病変を評価し、鑑別診断を進める概念図
シェーグレン病で中枢神経症状を認めた場合、脳・脊髄・視神経に関わる病変の分布を整理し、別の炎症性疾患も含めて評価します。（クリックで拡大）

CNSシェーグレンは単一のパターンを取らないのが特徴です。局所性（focal）にもびまん性（diffuse）にも、また血管性・炎症性・脱髄性のいずれの機序でも起こり得ます2。

pSS 412例のうちCNS合併42例（10.2%）を解析した報告では、画像所見として脳梗塞57.1%・脱髄31.0%・脊髄炎23.8%・血管狭窄21.4%が認められ、臨床症状は片麻痺35.7%・構音障害31.0%・対麻痺28.6%・固有感覚障害23.8%・霧視21.4%の順でした3。髄液では髄腔内IgG・総蛋白の上昇が約半数（8/16）にみられています3。

代表的なCNS病型
・脊髄炎（横断性／長大脊髄炎 LETM）— NMOSDとの重複に最大の注意8,10
・視神経炎 — 同じくNMOSD/MOGADを除外
・脳血管障害（脳梗塞・血管炎・血管狭窄）3
・白質病変（多発性硬化症類似）・脳症・無菌性髄膜脳炎
・認知機能障害・神経精神症状 — DTI/安静時fMRIで微細構造変化2,4

MRIで最も多い所見は白質高信号（WMH）で、T2/FLAIRで散在性に、典型的には脳室周囲・皮質下に分布します。皮質萎縮や脳室拡大もみられますが、これらの画像所見と臨床症状の対応は必ずしも明確ではなく、拡散テンソル画像（DTI）や安静時fMRIでより一貫した微細構造変化が捉えられます2。「画像は非特異的だが症状は重い」という臨床放射線学的パラドックスが、診断を難しくする一因です12。

3. 最重要：脊髄炎・視神経炎を見たらNMOSD/MOGADを疑う

脊髄炎または視神経炎を認めた場合、シェーグレン病だけに帰属せず、NMOSDとMOGADを含めた抗体検査・画像評価を進める安全確認フロー図
脊髄炎・視神経炎では、シェーグレン病だけに帰属せず、NMOSDやMOGADを含めた鑑別、抗体検査、画像評価を並行して進めます。（クリックで拡大）

近年の最も実務的な知見は、従来「ループス脊髄炎」「シェーグレン脊髄炎」と呼ばれてきた病態の多くが、実は視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）やMOG抗体関連疾患（MOGAD）だったという再分類です。

Krett JD, et al. "Lupus Myelitis" Revisited: A Retrospective Single-Center Study of Myelitis Associated With Rheumatologic Disease. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2025;12(1):e200329. PMID: 39442039

Johns Hopkinsの後ろ向きコホート（リウマチ疾患関連脊髄炎41例、MS典型例は除外）では、基礎疾患はSLE 41.5%・シェーグレン症候群24.3%・UCTD 15%などでした。そして血清学的に再評価すると、49%がAQP4-IgG陽性NMOSD、7%がMOGAD、44%が「二重抗体陰性」脊髄炎に分類されました10。つまり、膠原病に合併した脊髄炎の約半数は、膠原病そのものというより併存する抗体介在性疾患だったということです。

AQP4陽性NMOSDとpSSのオーバーラップを個別症例データで統合したシステマティックレビュー（44例）では、93.2%が女性で、NMOSDがpSSに先行する例が45.5%（pSS後29.5%、同時25%）。臨床像は急性横断性脊髄炎70.5%・視神経炎47.7%が中心で、経過は再発性が61.4%でした8。別の単施設報告（NMOSD＋SLE/pSS 12例）でも91.7%が女性、横断性/長大脊髄炎91.7%・視神経炎41.7%と、同様の像を示しています9。

レッドフラッグ：シェーグレン（疑い）患者で脊髄炎・視神経炎を認めたら、必ず血清・髄液のAQP4-IgGとMOG-IgGを測定してください。NMOSDは再発性で、診断が遅れると不可逆的な障害が蓄積します。治療強度（無期限の免疫抑制）が大きく変わるため、見逃しは予後に直結します8,10。

4. 末梢神経障害との連続性

CNS病変を理解するうえで、末梢神経障害（PN）の全体像も押さえておく価値があります。49論文を統合したシステマティックレビュー・メタ解析によれば、pSSにおけるPNの統合有病率は15.0%（95%CI 10.7–20.7%）で、PN診断時の平均年齢は59歳、PN合併例の83%が女性でした7。

注目すべきは、神経症状がpSSの診断に先行・契機となる例が2:1の比率にのぼることです7。最も多い型は遠位軸索性多発神経炎（PN例の80%）、次いで感覚性ニューロノパチー（神経節症）で、三叉神経をはじめとする脳神経・末梢単神経炎も高頻度です。リスク因子は加齢と血管炎の存在で、血管炎合併例ではグルココルチコイド、次いでIVIGが用いられます7。中枢・末梢が同一患者に併存することもあり、神経シェーグレンは神経系全体の連続したスペクトラムとして捉えるのが実態に即しています。

5. 診断：2016 ACR/EULAR基準と組織・画像・髄液

中枢神経症状を伴うシェーグレン病の診断で、症候、抗SSA、唾液腺評価、画像・髄液、鑑別診断を組み合わせて専門的に判断する図
診断では、症候、抗SSA、唾液腺評価に加え、画像・髄液と鑑別診断を組み合わせて、専門的に総合判断します。（クリックで拡大）

シェーグレン症候群そのものの分類には、2016年 ACR/EULAR分類基準が国際標準です。乾燥症状などSSを示唆する徴候のある患者で、以下5項目の重み付け合計が4点以上のとき分類されます6。

項目 配点
抗SSA/Ro抗体 陽性 3点
小唾液腺の巣状リンパ球性唾液腺炎（focus score ≥1 foci/4mm²） 3点
眼染色スコア ≥5（or van Bijsterveld ≥4） 1点
Schirmer試験 ≤5mm/5分 1点
非刺激唾液分泌量 ≤0.1mL/分 1点

この基準は最終検証コホートで感度96%・特異度95%と高い性能を示しています6。ただしこれは「分類」基準であり「診断」基準ではない点に注意が必要です。神経初発・抗体陰性の症例では、抗SSA陰性でも小唾液腺生検が診断に寄与することが示されており、組織診断の閾値を下げる判断が重要になります11,13。

CNS病変の評価では、脳・脊髄MRI（造影含む）、髄液検査（細胞数・蛋白・IgG index・オリゴクローナルバンド）、AQP4-IgG/MOG-IgG、自己抗体プロファイルを組み合わせます。膠原病CNS病変の総説では、神経症候からリウマチ診断へ遡る「症候学ベース（syndromic reasoning）」のアプローチと、自己抗体・画像を活動性判定の軸に据えることが推奨されています5。

6. 鑑別診断：MS・NMOSDとの線引き

神経シェーグレンのCNS病変、とくに白質病変や脊髄炎は、多発性硬化症（MS）やNMOSDと臨床・画像が重なります。実務上の鑑別の要点を整理します。

特徴 多発性硬化症(MS) NMOSD（SS合併含む） 神経シェーグレン(非NMOSD)
脊髄病変 短分節・偏在性 長大（LETM、≥3椎体） 多様（梗塞・血管炎・LETM様も）
主要抗体 なし（OCB陽性） AQP4-IgG（一部MOG） 抗SSA/SSB（AQP4/MOG陰性）
経過 再発寛解／進行 再発性（重度後遺） 基礎疾患活動性に随伴
乾燥症状 通常なし あり得る（SS合併時） あり（ただし先行/欠如も）

SSとNMOSDは併存し得る別個の疾患であり、抗SSA陽性は必ずしもAQP4陰性を意味しません。前述のとおり、膠原病合併脊髄炎の約半数はAQP4陽性NMOSDであるため10、「シェーグレンだから脊髄炎もシェーグレンのせい」と短絡しないことが、最大の臨床的教訓です。

7. 治療：急性期と維持、そしてエビデンスの限界

神経シェーグレン、特に重症CNS病変の治療は、確立したランダム化比較試験（RCT）がほとんど存在せず、主に専門家意見・症例集積に基づくのが現状です4,5。それでも報告された実践には一定の共通項があります。

急性期：高用量ステロイド（IVメチルプレドニゾロン）が第一選択。重症・難治例では血漿交換やIVIGを追加。NMOSDオーバーラップ44例の解析では急性期にIVMP 90.9%・血漿交換34.1%・IVIG 22.7%が用いられました8。

維持・寛解導入：シクロホスファミドやリツキシマブ、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル。NMOSDオーバーラップではシクロホスファミド36.4%・アザチオプリン36.4%・MMF 22.7%・リツキシマブ13.6%が使用され、再発性のため無期限の免疫抑制が必要とされました8。乾燥症状に14年先行してCNS病変で発症した症例でも、ステロイド→シクロホスファミド→リツキシマブで臨床改善・病変安定化が得られています12。

重要なのは、NMOSDを合併している場合は、SS本体の治療とは独立にNMOSDの再発予防（リツキシマブ等）を継続するという発想です。治療成績の報告（NMOSD症状の88.6%改善など）は症例報告の統合であり選択バイアスを含むため、過度な一般化は避けつつ、早期診断・早期治療が予後を左右するという原則を優先します8,10。

3つの臨床メッセージ

  1. 「乾燥がないからシェーグレンではない」は誤り。 神経症状が乾燥に先行するのは25〜60%、CNS初発も31%。原因不明の神経症候では抗SSA/Ro・口唇生検を想起する2,3,13。
  2. 脊髄炎・視神経炎を見たら、必ずAQP4-IgGとMOG-IgGを測定する。 「シェーグレン脊髄炎」の約半数は実はNMOSD。治療強度（無期限免疫抑制）が変わり、見逃しは不可逆的障害につながる8,10。
  3. CNSシェーグレンは多面体。治療はエビデンスが限られる。 梗塞・脱髄・脊髄炎・認知障害まで像は多様で、重症例はステロイド＋シクロホスファミド/リツキシマブ。RCTが乏しく、専門家間連携と個別判断が要3,4,5。

よくある質問（FAQ）

Q1. シェーグレン症候群で中枢神経が侵される頻度はどのくらいですか？

報告により幅がありますが、pSS患者の神経症状全体は最大67%、中枢神経系（CNS）病変は約5〜10%とされます3,12。コホートの性質（単施設・後ろ向き等）に依存するため、数値は目安として解釈してください。

Q2. 乾燥症状がなくても神経シェーグレンはあり得ますか？

あり得ます。神経症状が乾燥症状に先行する例は25〜60%にのぼり2、口渇・乾燥眼をまったく訴えずに脊髄炎・末梢神経障害などで発症し、抗SSA/SSB抗体や口唇生検で初めて診断される症例も報告されています13。

Q3. シェーグレンの脊髄炎とNMOSDはどう区別しますか？

両者は併存し得る別個の疾患で、AQP4-IgG（およびMOG-IgG）の測定が鍵です。膠原病合併脊髄炎の約半数はAQP4陽性NMOSDと報告されており10、脊髄炎・視神経炎を認めたら必ず抗体を確認します。NMOSDなら再発予防の免疫抑制を独立に継続します8。

Q4. 治療の第一選択は何ですか？

重症CNS病変の急性期は高用量ステロイド（IVメチルプレドニゾロン）が基本で、難治例には血漿交換やIVIGを追加します。維持にはシクロホスファミドやリツキシマブが用いられますが、確立したRCTは乏しく専門家意見ベースであることに留意が必要です4,5,8。

まとめ

中枢神経系シェーグレン症候群は、頻度は高くないものの脊髄炎・視神経炎・脳梗塞・認知障害など重篤かつ多彩な像を呈し、しばしば乾燥症状に先行します。診断の鍵は「乾燥がなくても疑う」姿勢と、脊髄炎・視神経炎での AQP4-IgG/MOG-IgG 測定です。治療はエビデンスが限られるなかで、急性期ステロイドと維持の免疫抑制を、NMOSD合併の有無を見極めながら個別化します。神経内科とリウマチ科が早期に連携することが、予後を最も大きく改善します。

※ 本記事は医療従事者向けの情報提供であり、個々の患者の診断・治療を代替するものではありません。最新のガイドライン・添付文書・専門医の判断を優先してください。

参考文献

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