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GIP/GLP-1およびGLP-1/グルカゴンデュアルアゴニスト プレゼンテーション | Claude
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インクレチン関連薬の体組成とMASLD_MASHへの効果.mp3 - Google ドライブ
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GIP/GLP-1・GLP-1/グルカゴンデュアルアゴニスト クイズ | Claude
近年、糖尿病治療薬として開発された新しい薬が、体重減少や脂肪肝（NASH/NAFLD）の改善にも効果があることで注目されています。特にチルゼパチドなどの「二重作用薬」は、従来の治療薬を上回る効果を示しており、肥満症治療や脂肪肝治療の新たな選択肢として期待されています。本記事では、これらの新薬について(1)体重や体の組成（脂肪・筋肉）への影響、(2)脂肪肝に対する効果、(3)安全性や副作用について、最新の臨床試験結果をもとに分かりやすく解説します。
主要な新薬の効果比較表
| 薬剤名（作用タイプ） | 対象となる病気・開発状況 | 主な臨床試験と結果 | 体重・肝臓への効果 |
|---|---|---|---|
| チルゼパチド (GIP/GLP-1デュアル) |
2型糖尿病（承認）；肥満症（海外承認）；MASH（第II相試験） | SURMOUNT-1（肥満症）：72週で体重-21.3%達成。 SYNERGY-NASH（MASH）：MASH組織学的寛解率62%（15mg群）vs 10%（プラセボ）；線維化ステージ改善≥1段階は~51%（15mg群）vs 30%（プラセボ）。 |
大幅な体重減少（脂肪減少中心）。減量した体重の約74%が脂肪減少による（内臓脂肪量-40%）；除脂肪体重の減少は総減量に比例し過度な筋量低下なしと報告。肝酵素も改善（ALT/ASTが約50%以上低下）。 |
| コタデュタイド (GLP-1/グルカゴンデュアル) |
非糖尿病MASH（第II相完了）；2型糖尿病＋CKD（第II相） | 第II相試験（T2DM合併肥満・54週）：HbA1cおよび体重を有意に減少；高用量(300μg)でALT/AST、Pro-C3、FIB-4スコア改善を確認。 PROXYMO（MASH・19週）：肝脂肪 MRI-PDFF絶対値 -5.0%（600μg群vsプラ）まで低下；ALT -23U/L、AST -17U/L 改善。 |
約54週で用量依存的な体重減少（300μg群ではリラグルチド1.8mgを上回る減量）。短期19週でも肝脂肪・肝酵素の改善を示し、GLP-1作用による食欲抑制＋グルカゴン作用によるエネルギー消費亢進・脂肪分解促進により内臓脂肪・肝脂肪を減少させる効果が示唆される。 |
| ペムビデュタイド (GLP-1/グルカゴンデュアル) |
肥満症（第II相完了）；非糖尿病NAFLD（第I/II相完了） | NAFLD試験（24週）：肝脂肪量が高用量群で相対75%以上大幅低減；≥50%肝脂肪減少達成率は1.8mg群85%、2.4mg群73%。正常肝脂肪化(≤5%)も多数例で達成。体重は8.2%減少（1.8mg群）、ALTは約15 U/L低下。 MOMENTUM（肥満症・48週）：2.4mg群で体重-15.6%達成（20%以上減量が30%超）。 |
24週時点で肝容積 -18%、ALTも大幅改善。体重減少は用量依存的（48週で最大15%減）。GLP-1/GCG作用で内臓脂肪を顕著に減少させ脂質プロファイル改善（血中脂質低下・血圧改善）。血糖コントロール悪化なく安全性良好（心拍数上昇なし）。 |
| エフィノペグデュタイド (GLP-1/グルカゴンデュアル) |
非糖尿病NAFLD（第IIa相完了）；肥満症/T2DM（開発中） | 第IIa相試験（NAFLD 24週; vs セマグルチド1.0mg）：肝脂肪相対減少-72.7% vs -42.3%（差 -30.4ポイント, P<0.001）。肝脂肪正常化率66.7% vs 17.8%と大きな差。体重減少は-8.5% vs -7.1%で両群差は有意でなく、ALT/AST改善も両群同程度。 | セマグルチド単剤より強力な肝脂肪減少効果を示し、グルカゴン受容体刺激による脂肪酸酸化促進・脂肪蓄積抑制の寄与が示唆される。体重減少効果自体はGLP-1単剤と同程度。副作用プロファイルも類似し、主に消化器症状で重篤な有害事象は稀。 |
用語解説：MASLD（旧NAFLD）= 脂肪肝、MASH（旧NASH）= 炎症を伴う脂肪肝のことです
チルゼパチドの体重・筋肉への影響と安全性
なぜ脂肪が優先的に減るのか？
チルゼパチド（GIP/GLP-1デュアル）は著明な減量効果を示し、その減量の大部分が脂肪組織の減少によることが確認されています。例えば肥満症を対象とした第III相試験SURMOUNT-1では、72週後に平均21.3%の体重減少を達成し、DXA法による解析では減少した体重の約74%が脂肪量の減少に起因していました。特に内臓脂肪はプラセボ群比で-40.1%と顕著に減少しています。これらの結果から、チルゼパチドは脂肪組織を優先的に減少させる作用があると示唆されます。
筋肉は減ってしまう？サルコペニアの心配は？
サルコペニア予防のポイント：SURMOUNT-1の同解析では、チルゼパチド群で除脂肪体重（筋肉や骨などの脂肪以外の体重）も減少しましたが、その減少率（約10.9%減少）は体重減少に比例した範囲に留まりました。すなわち、減量に伴う筋肉量の減少は他の減量法と同程度の"比例的な"ものであり、特別に筋肉が落ちやすくなるわけではないと報告されています。プラセボ群でも総減量の約75%が脂肪減少であったことから、チルゼパチド特有の筋量減少リスクの増大は認められません。以上より高齢者でもチルゼパチドによる過度なサルコペニアリスク上昇は示されていないものの、大幅な減量に伴う一定の筋量低下は避けられないため、筋力トレーニングや適切なタンパク質摂取などの併用が推奨されています（※ガイドライン上の一般的提言）。
他の研究でも同様の結果が確認
上記の体組成への好影響は、2型糖尿病患者を対象とした試験でも示唆されています。例えばSURPASS-3試験のMRIサブ解析では、チルゼパチド投与群で肝臓内脂肪含有量（LFC）が有意に減少し、内臓脂肪および皮下脂肪も減少した一方、インスリン治療群では肝脂肪の減少が限定的でした。こうしたエビデンスから、GIP/GLP-1デュアルアゴニストは筋量を極力維持しつつ脂肪を減らすという体組成上の有利なプロファイルを持つと考えられます。
チルゼパチドの脂肪肝改善効果
脂肪肝の炎症が改善（第II相試験の結果）
重要な成果：チルゼパチドは肥満・糖尿病を合併したMASH患者に対して、肝炎の寛解（消失）を高頻度で達成しています。第II相多施設試験SYNERGY-NASHでは、52週間の週1回投与により**高用量群(15mg)で62%の患者が組織学的にMASH寛解（炎症消失＆線維化非悪化）**を達成し、プラセボ群の10%を大きく上回りました。中用量10mg群56%、低用量5mg群44%と用量依存的効果がみられています。
肝臓の線維化（硬くなること）も改善
上記試験では線維化ステージの改善（≥1段階改善）も確認されており、15mg群で51%の患者が線維化改善を達成しました（プラセボ群30%）。用量間で大きな差はないもののいずれの用量群もプラセボを上回る線維化改善効果を示しており、チルゼパチド投与により肝線維化進行を抑制しうることが示唆されます。
血液検査の数値も大幅改善
52週後の血中肝酵素は著明に改善し、ALTは投与群平均で baseline比約52~57%低下、ASTも42~48%低下しました。特に15mg群では75%の患者でALTが正常化するなど顕著な改善が報告されています。加えてMRIによる肝脂肪含有量（PDFF）は有意に低下し、血中の線維化マーカー（Pro-C3やELFスコアなど）も用量依存的に改善傾向を示しました。これらは肝細胞内の脂肪蓄積・炎症が減少し線維化プロセスが緩和したことを反映しています。
体重減少と肝臓改善の関係
チルゼパチド投与群では体重減少が著しく、5mg,10mg,15mg各群でそれぞれ約-10.7%、-13.3%、-15.6%の減量率を示しました。解析では体重減少率が高いほどMASH寛解率も高い関連が示されており、強力な減量効果が肝脂肪・肝炎の改善に寄与していると考えられます。一方で線維化改善効果については減量との明確な相関は認められず、GLP-1受容体作動による抗炎症作用やインスリン抵抗性改善など体重減少以外のメカニズム関与も示唆されます。
研究の信頼性と今後の展望
上記SYNERGY-NASH試験結果はNEJM誌（2024年）に報告されており、ピアレビューを経た高いエビデンスといえます。この成果を受け、現在チルゼパチドのMASH適応に向けた第III相試験が計画されています。GIP/GLP-1デュアルアゴニストは強力な代謝改善作用によりMASLD/MASHの新たな治療選択肢となる可能性が高く、さらなる長期試験で肝硬変進展抑制や心血管アウトカム改善などの検証が期待されます。
その他の新薬の効果と特徴（開発中の治療薬）
新薬の仕組み：2つの効果を同時に
二重の効果メカニズム：GLP-1/グルカゴン二重作動薬では、GLP-1成分が食欲抑制・インスリン分泌促進を通じて摂取カロリーを減らし、グルカゴン成分がエネルギー消費亢進（基礎代謝増加）と脂肪分解促進をもたらす点が特徴です。言い換えれば「GLP-1でダイエット効果＋グルカゴンで運動効果」を組み合わせたような作用プロファイルであり、体重減少とともに肝臓を含む脂肪組織の顕著な減少が期待されます。さらにグルカゴン受容体刺激は肝臓で脂肪酸の酸化燃焼を促進し脂肪蓄積と糖新生を抑制するため、NAFLD/NASH（MASLD/MASH）の病態改善に理想的な作用が見込まれます。
コタデュタイドの臨床試験結果
AstraZeneca社のコタデュタイドは日剤型のGLP-1/GCG二重作動薬で、肥満2型糖尿病やNASHを対象に開発が進められてきました。肥満2型糖尿病患者834例対象の54週第IIb相試験では、最高用量300µgでリラグルチド1.8mgを上回る体重減少と優れたHbA1c低下を示し、加えてAST・ALTやIII型コラーゲンプロペプチド（Pro-C3）、FIB-4指数など肝障害・線維化マーカーの有意な改善が報告されています。さらに非代償性NASH患者（F1-3）74例を対象とした19週試験（PROXYMO）では、コタデュタイド600µg投与群で肝脂肪含有量が絶対5.0%低下（プラセボ比)しALTが23U/L、ASTが17U/L改善するなど有意な効果を示しました。短期間で生検による組織学的有効性評価は限定的でしたが、炎症改善傾向と線維化進行抑制が示されており（詳細は学会報告）、GLP-1/GCG併用によるMASH治療の可能性を裏付けています。現在コタデュタイドは週1製剤など改良型の開発に移行しており、より長期の第IIb/III相試験（PROXYMO-ADVなど）でNASHに対する有効性検証が進められています。
ペムビデュタイドの優れた脂肪肝改善効果
米Altimmune社の週1回投与薬ペムビデュタイドは、NAFLD患者を対象とした24週試験において極めて有望な結果を示しました。投与群（1.2～2.4mg）の全例で肝脂肪が減少し、特に高用量群では肝脂肪含有量が平均で初期値の75%も減少するという顕著な効果が得られています。MRI-PDFF評価で半数以上の患者が肝脂肪を正常域(≤5%)まで減少させ、ALTも15U/L前後低下し肝炎の改善を示しました。一方、24週時点での体重減少は5～8%程度と中等度でしたが、肝脂肪減少量との相関は明確で、体重以外の経路（エネルギー代謝促進）による肝内脂肪動員が示唆されます。加えて肝MRIで炎症・線維化の指標となるcT1値が大幅低下し、最高用量2.4mg群では100%の症例で改善基準を満たしたとの報告もあります。これらの結果から専門家は「生検での組織学的改善も高い確率で達成される」と期待を表明しており、実際にMASH患者を対象としたペムビデュタイドの生検評価試験（Phase 2b）が計画されています。さらに肥満症対象の48週試験（MOMENTUM）では2.4mgで15.6%減量を達成し安全性も良好であったため、肥満合併NASHに対する有効性も十分見込まれます。
エフィノペグデュタイドとセマグルチドの比較
韓国Hanmi社が創製し米Merck社が開発中のエフィノペグデュタイド（MK-6024）は、週1回投与のGLP-1/GCGデュアルアゴニストです。24週の第IIa相試験では、肥満NAFLD患者145例を対象にセマグルチド1.0mgとのアクティブ比較が行われ、肝脂肪の減少率はエフィノペグデュタイド群-72.7%に対しセマグルチド群-42.3%と有意に優れました。また肝脂肪正常化（≤5%）達成率もエフィノ群66.7% vs セマグルチド群17.8%と大きな差がありました。興味深いことに体重減少幅は両群でほぼ同程度（約-8%）であったため、この肝脂肪減少効果の差はグルカゴン作用による脂質代謝亢進に起因すると考えられます。両群間でALT/ASTの改善度に差はなく安全性プロファイルも類似しており、エフィノペグデュタイドの副作用はGLP-1製剤と同様に軽度～中等度の消化器症状が中心、重篤な有害事象や有意な血糖上昇は認められませんでした。本剤は2023年より第IIb相試験に移行しており、今後MASHにおける有効性を検証する予定です。
体重・筋肉への影響まとめ
体組成改善の特徴：GLP-1/グルカゴンデュアルアゴニストは総じてGLP-1単剤に匹敵するかそれ以上の体重減少をもたらしますが、その内訳として内臓脂肪や肝脂肪の減少割合が特に大きい点が注目されます。グルカゴン作用が付加されることで安静時代謝が上昇し脂肪燃焼が促進されるため、少ない体重減少でも大幅な脂肪蓄積解消が可能となっていると考えられます。現在までの短期試験では筋肉量や骨量への有害な影響は報告されておらず、血糖コントロールも維持され糖新生亢進による高血糖は回避されています。もっとも、急激な減量下では適切な栄養管理と運動の併用が推奨される点は他の減量療法と同様です。
GLP-1/グルカゴンデュアルアゴニストはいずれも現段階では第II相までの試験結果ですが、主要学会で発表されたデータや査読論文報告はその有効性を強く示唆しています。今後、生検を用いたMASH組織学的改善エビデンスの蓄積や長期安全性（心血管アウトカムなど）の評価が進めば、従来治療のなかったMASLD/MASH領域において有望な治療薬となる可能性があります。
参考文献
- Look M et al., Diabetes Obes Metab (2025)：SURMOUNT-1試験におけるチルゼパチドの体組成解析
- Loomba R et al., N Engl J Med (2024)：SYNERGY-NASH試験（チルゼパチド）の主要結果
- Shankar SS et al., Clin Gastroenterol Hepatol (2024)：PROXYMO試験（コタデュタイド）の結果
- [要出典] Harrison S et al., EASL (2023)：Pemvidutide 24週NAFLD試験結果（抄録）
- [要出典] Romero-Gomez M et al., EASL (2023)：Efinopegdutide vs Semaglutide比較試験結果（抄録）
