NAFLDからMAFLD – 脂肪肝は"代謝の病"へ - 医知創造ラボ～脳神経内科医がAIで紡ぐ最新医療情報～

かつてNAFLDは肝臓単独の問題として消化器領域で議論されることが多い疾患でした。しかし現在では、NAFLDは「肝臓のメタボリック症候群」とも呼ぶべき存在として位置づけられています。実際、NAFLDは肥満、高血圧、脂質異常症、2型糖尿病といった代謝異常（メタボリック症候群）の要素と強く関連し、代謝の不均衡が肝臓に現れた病態と考えられます^[2]。このため、2020年には専門家からNAFLDを「代謝（異常）に関連する脂肪肝疾患」（MAFLD: metabolic (dysfunction)-associated fatty liver disease）と再命名する提案もなされました^[3]。MAFLDでは診断基準に肥満や糖尿病など代謝要因の存在を積極的に組み入れており、単なる「非アルコール性」という除外的定義のNAFLDよりも病態を的確に反映する概念だとされています^[4]^[5]。この名称変更を巡っては賛否あるものの、NAFLDが単なる肝臓病ではなく全身の代謝異常に根ざした疾患であるという認識が近年強調されているのは確かです。

📋 重要ポイント
特に2型糖尿病との関連は非常に強固です。NAFLDの患者では将来糖尿病を発症するリスクが有意に高く、ある解析では約2〜5倍に増加すると報告されています^[6]。逆に2型糖尿病患者ではNAFLDの合併率が高く、メタ解析によれば約55%もの糖尿病患者に脂肪肝（NAFLD）が存在し、そのうち約37%は肝炎・線維化を伴うNASH（非アルコール性脂肪肝炎）であったとされます^[7]。NAFLDと糖尿病はこのように双方向に影響しあう関係にあり、NAFLDは糖尿病の肝臓病変（合併症）とさえ言える側面があります。その結果、NAFLDは今や消化器の枠を超えて内科全般で注目すべき代謝疾患と捉えられるようになってきました。

疫学・リスク因子 – 肥満・糖尿病との深い関連

NAFLDは現代で最も頻度の高い肝疾患であり、世界の成人の約4人に1人（25%）が該当すると推計されています^[8]。日本でもNAFLDの有病率は約25%と報告されており、今後も肥満や糖尿病の増加に伴って患者数が増えることが懸念されています^[9]。地域や人種によってばらつきはあるものの、中東や南米では有病率30%以上、欧米でも20〜30%に達するとのデータがあります^[8]。こうした背景には食生活の欧米化や運動不足による肥満者の増加があり、NAFLDはまさに生活習慣病の一形態として"現代病"となっています。

NAFLDの主なリスク因子は、肥満（高BMI）や2型糖尿病、高血圧、脂質異常症（高トリグリセリド血症・低HDLコレステロール血症）といったメタボリック症候群の構成要素です^[2]。実際、日本人集団の解析でも、BMI25以上の肥満や空腹時高血糖、高トリグリセリド血症・低HDLなどがNAFLD発症の独立した危険因子であることが示されています^[10]。年齢が高いこともNAFLDのリスクで、中年以降で有病率が上昇します。また遺伝的素因も影響し、例えばPNPLA3遺伝子の変異（I148M）は肝臓への脂肪蓄積やNASH進展を促す因子として知られています^[11]。この変異は日本人を含む東アジアよりもヨーロッパ系やヒスパニック系で頻度が高く、そうした人種ではNAFLDの重症化リスクが高い一因となっています。

痩せ型NAFLDについて

一方で、明らかに肥満がない「痩せ型NAFLD」（lean NAFLD）も存在します。日本や東アジアではNAFLD患者の約10〜20%がBMI基準で非肥満と報告されています。しかし、痩せ型NAFLD患者でも内臓脂肪の蓄積やインスリン抵抗性など隠れた代謝異常を伴う場合が多く、食事内容や運動不足など生活習慣、および遺伝要因が複合的に関与しています^[12]^[3]。痩せていても糖尿病や脂質異常症を持つ人では脂肪肝に注意が必要であり、こうしたケースでは減量以外のアプローチ（食事内容の改善や運動、薬物療法など）が求められることがあります。

診断 – 臨床診断から肝生検・非侵襲的評価まで

NAFLDの診断は、「肝臓に脂肪が蓄積していること（脂肪肝の存在）」を確認しつつ、「他の肝疾患がないこと」を確かめるプロセスです^[1]。具体的には、画像検査や血液検査で脂肪肝や肝酵素異常が見つかった患者について、アルコールの多量摂取歴（男性21杯/週・女性14杯/週超の飲酒があれば除外）や、ウイルス性肝炎（B型・C型肝炎ウイルス）、自己免疫性肝炎、薬剤性肝障害など脂肪肝の他の原因がないか詳しく調べます^[13]^[14]。そうした他の要因が除外された上で、肥満・2型糖尿病・高脂血症など背景の代謝異常の有無を評価し、総合的にNAFLDと診断します。NAFLDは基本的に除外診断ですが、近年では上述のMAFLD概念のように代謝異常の存在を診断に組み込む動きもあります。

脂肪肝の存在自体は画像診断で検出されることが多く、特に腹部超音波検査（エコー）は簡便なスクリーニング手段です。超音波で肝臓が白く（高エコー）描出される場合、肝内脂肪含有率約20〜30%以上の脂肪肝が疑われます。また健康診断などの血液検査でALTやASTの軽度上昇を指摘されるケースも多く、超音波所見や生活習慣から脂肪肝が推測されます^[15]。もっと正確に肝脂肪量を測定するにはMRI（磁気共鳴画像）による定量的評価（MRI-PDFFなど）も有用ですが、コストの面から主に研究用途です。

NASHの診断と線維化評価

非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の診断には、臨床的にはNAFLDに肝障害の進行を示唆する所見がある場合に強く疑われます。具体的にはALTの顕著な上昇や、糖尿病を有する患者、肝線維化マーカーの上昇（ヒアルロン酸や4型コラーゲン7Sの高値）などがあるとNASH合併の可能性が高まります。また肝線維化（肝臓の瘢痕形成）が進行しているかどうかは、予後を大きく左右するため評価が重要です。そのため近年、非侵襲的指標として血液検査データから計算できるスコアが用いられます。代表的なものがFIB-4指数（Fibrosis-4 index）とNAFLD線維化スコア (NFS)です。FIB-4は年齢、AST・ALT、血小板数の4項目から算出され、NFSはそれにBMIや空腹時血糖などを加えたスコアです。これらのスコアが低値であれば高度線維化（F3以上）の可能性が低く、逆に高値であれば進行した線維化（高度線維化や肝硬変）の疑いが強い、といった形でリスク層別化に用いられます^[16]。実際、FIB-4やNFSは進行線維化（F3以上）を予測する精度がおよそAUC0.75前後と報告されており（AUC=1が最高精度）、スクリーニングに有用です^[17]。ガイドラインでも、2型糖尿病などリスクの高いNAFLD患者ではFIB-4やNFSで定期的に線維化進展を評価し、高リスク例に専門医紹介などの対応をすべきとしています^[18]。

画像を用いた非侵襲的評価も進歩しています。超音波ベースの振動制御型瞬時弾性値測定法（VCTE）は、FibroScan®という装置で肝臓に超音波振動パルスを与えて肝組織の硬さ（弾性値）を測定する技術です。肝が硬いほど線維化が進んでいる可能性が高く、VCTEはNASHの高度線維化を検出するスクリーニングに有用とされます^[19]。またMRIを応用したMRIエラストグラフィー (MRE)はさらに高精度に肝線維化を評価できますが、高価で専門施設に限られます。これら非侵襲的検査で進行線維化が否定できない場合や、結果が中間域で不確かな場合には、確定診断のため肝生検（経皮的肝臓組織検査）が検討されます^[20]。

肝生検は細い針で肝臓組織の一部を採取し、顕微鏡で詳しく分析する検査です。NASHの診断においては肝生検がゴールドスタンダード（確定診断法）ですが、侵襲的手技であり出血などの合併症リスクもあるため、すべての患者に行われるわけではありません。ガイドラインでは、非侵襲的検査でNASHや高度線維化が強く疑われる例、あるいは脂肪肝以外の肝疾患の関与を完全に除外できない例などで肝生検を考慮するとしています^[16]^[18]。肝生検により、肝臓内の脂肪蓄積だけでなく炎症の有無・程度、肝細胞の風船様変性（ballooning変性）の有無、線維化のステージ（F0〜F4）が評価されます。とりわけNASH（脂肪肝炎）の診断は病理組織で初めて確定するため、今後の治療方針（薬物療法を行うか等）を決める上でも、ハイリスク例では生検の意義が大きいです。一方で肝生検は患者負担も大きいため、将来的には非侵襲的検査のさらなる精度向上や、新たなバイオマーカー開発によって、生検に頼らず診断・予後予測できる体制が望まれています。

治療 – 生活習慣改善と最新の薬物療法

生活習慣改善 – 第一選択治療

NAFLD/NASH治療の第一選択は、何と言っても生活習慣の改善です。食事療法と運動療法によって体重を減少させることが、肝臓病変の進行抑制に直結します。ガイドラインでは、7〜10%以上の体重減少を治療目標の目安としています^[21]。体重をそれだけ減らすと、肝臓の脂肪沈着（肝脂肪）が大幅に減少し、肝細胞の炎症（NASH）が改善し、線維化も退縮し得るためです^[21]。例えば、ある臨床研究では1年間で10%以上の減量を達成した患者の90%でNASHが消失し、45%で肝線維化の改善が認められたと報告されています^[22]。一方、5%程度の減量でも肝脂肪量の減少には有効であり、7%前後の減量でNASH（肝炎）の改善効果が期待できるとされます^[21]。したがって無理のない範囲で減量を継続することが重要です。

食事面では、地中海食に代表されるバランスの良い高品質な食事や、糖質制限よりも総カロリー制限が重視されます^[23]。週3〜5回程度の有酸素運動やレジスタンス運動（筋トレ）はインスリン抵抗性を改善し、体重減少と肝脂肪減少に寄与します。特に継続的な運動習慣はたとえ体重が大きく減らなくても肝臓の脂肪が減る効果が報告されています。また、NAFLDの患者は適量飲酒であっても肝癌リスクを高めうる可能性が示唆されており、アルコール摂取は可能な限り控えることが推奨されます。生活習慣の是正はNAFLD治療の基本であり、その効果は他のどんな薬物療法よりも確実かつ包括的です。

⚠️ 高度肥満の場合
高度肥満（BMI35以上など）で減量が難しい場合には、減量手術（肥満外科治療）が考慮されることもあります。胃の容積縮小術やバイパス術といった代謝手術は大幅な減量をもたらし、糖尿病の寛解やNAFLDの改善が報告されています。ただし肝硬変を合併した患者では手術リスクが高く、またNAFLDに対する標準治療とまでは位置付けられていません^[24]。現時点ではケースバイケースでの判断となりますが、将来的にデータが蓄積すればNASH治療としての減量手術適応が整理される可能性があります。

薬物療法の現状：肝組織改善を目指した治療

現在、NAFLD/NASHに対して明確に承認された薬剤は存在しません^[25]。しかし、いくつかの薬剤はオフラベル（適応外）ながらNASHの肝組織所見を改善する効果が示されており、ガイドラインで使用が推奨される場合があります。その代表がピオグリタゾン（商品名：アクトス他）です。ピオグリタゾンは2型糖尿病治療薬（インスリン抵抗性改善薬、チアゾリジン薬）ですが、臨床試験において糖尿病の有無にかかわらずNASH患者の肝組織学的な炎症・線維化を改善することが示されています^[26]。そのため、生検でNASHと診断された患者においてリスク・ベネフィットを考慮しつつ使用が推奨されます^[26]。副作用として体重増加や浮腫、心不全リスクなどに注意が必要ですが、現在まで最も有効性が確認された薬物療法の一つです。

もう一つの選択肢がビタミンE大量投与（α-トコフェロール800IU/日）です。抗酸化作用をもつビタミンEは、非糖尿病のNASH患者において肝炎の組織像を改善すると報告されています^[26]。ガイドラインでも、2型糖尿病を伴わない生検確定NASH患者ではビタミンE投与を「考慮してもよい」とされています^[26]。ただし糖尿病患者や肝硬変まで進展した患者にはビタミンEの有効性が認められておらず、これらのケースでは推奨されません^[26]。ビタミンEも長期安全性（特に心血管リスクや出血傾向など）の議論がありますので、適応は慎重に判断されます。

糖尿病治療薬のNAFLD/NASHへの応用

その他、糖尿病治療薬の一部はNAFLD/NASHに有用な可能性が示唆されています。例えばGLP-1受容体作動薬（インクレチン関連薬）は体重減少効果や肝臓への保護効果によりNASH改善が期待されます。中でも週1回注射のセマグルチド（商品名：オゼンピック®他）は、NASH患者を対象とした第II相試験で約60%にNASHの組織学的改善（肝炎の消失）を達成し、プラセボ群の約20%を大きく上回りました^[27]。この試験では肝線維化の劇的な改善こそ証明されなかったものの、NASHの進行を止める有望な薬剤として注目されています^[28]。同じGLP-1作動薬のリラグルチド（ビクトーザ®）でも、36週間の投与で組織学的NASHが寛解した患者割合がプラセボより有意に高かったとの報告があり（LEAN試験）^[29]、GLP-1作動薬クラス全体がNASH治療に有用と考えられています。さらに、最近承認されたGIPとGLP-1の二重作動薬であるチルゼパチド（マウンジャロ™）も糖尿病患者で肝脂肪減少効果が示されており、NASHへの応用が研究されています^[30]。加えて、SGLT2阻害薬（フォシーガ®などの糖尿病薬）は肝臓の脂肪や線維化を改善する可能性が報告され、小規模試験やメタ解析で有望な結果が得られています^[31]。これら糖尿病薬は本来の適応疾患である糖尿病や肥満症のコントロールを改善しつつ、肝臓にも二次的な利益をもたらす点で「一石二鳥」の戦略と言えます。ただしNASHに対する明確な適応があるわけではないため、個々の患者の状態を見極めてオフラベル使用する形になります。

なお、NAFLD患者では動脈硬化のリスクも高いため、コレステロール低下薬（スタチン）や高血圧治療薬など心血管リスク低減のための治療も極めて重要です^[32]。脂肪肝があるからといってスタチンを避ける必要はなく、むしろ積極的に管理すべきです^[32]。スタチンによる肝障害発生率は一般人と変わらず、NAFLD/NASHだから特別に副作用が出やすいわけではありません。総合的な内科的アプローチで患者の全身状態を改善することが、結果的に肝臓の予後にも好影響を及ぼします。

新薬の開発動向 – 初の承認薬と今後の展望

肝臓専門医療の分野では、NASHに対する新規薬剤開発が精力的に行われています。近年まで、大規模治験で有効性が確認されれば世界初のNASH治療薬が誕生する見込みでした。実際、2019年頃にはFXR受容体作動薬のオベチコール酸（OCA）が肝線維化改善効果を示し有望視されました^[33]。しかしOCAは瘙痒症やコレステロール悪化など副作用の懸念からFDA（米国食品医薬品局）は2020年および2023年に承認を見送り、現在も追加試験が続いています^[33]。

📋 画期的な進展
一方で、甲状腺ホルモン受容体β（THR-β）作動薬のレスメチロム（商品名：Rezdoff※）は、NASHの炎症改善と線維化軽減の両方を達成した初めての薬剤として注目されました^[34]。その結果に基づき、2024年3月にFDAが初のNASH（非肝硬変のF2–F3線維化を伴うMASH）治療薬として承認するに至っています^[35]。これは画期的な進展であり、今後他国でも承認申請がなされる見込みです。

レスメチロム以外にも、多くの新薬候補が開発されています^[25]。例えばPPAR（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体）作動薬ではラニフィブラノールという薬剤が第III相試験（NATiV3試験）に進んでおり、NASHの活動性と線維化の両面改善を目指しています^[36]。FGF類縁タンパク（線維芽細胞増殖因子）のアナログでは、FGF19誘導体のアルダフェルミンやFGF21誘導体のペゴザフェルミンなどが開発され、中期試験で肝脂肪減少や線維化指標の改善を示しています^[37]。さらに、肝臓の脂肪合成に関与するACC酵素阻害薬、炎症細胞のリクルートを抑えるCCR2/CCR5拮抗薬、アポトーシスを減らすカスパーゼ阻害薬など、作用機序の異なる多数の化合物がNASH治療薬として研究されています^[36]^[30]。残念ながらこれまで何度も第III相試験で有効性の証明に至らず開発中止となった薬剤もありましたが^[25]、複数の作用機序を組み合わせた併用療法など新たな戦略も模索されています^[38]^[36]。

このようにNAFLD/NASH治療は大きな転換期を迎えつつあります。近い将来には、生活習慣改善に加えて効果の高い新薬を組み合わせることで、NASHの肝炎を鎮静化し線維化の進行を止めることが可能になるかもしれません。現在も開発中の薬剤群が次々に結果を出しており、今後5〜10年で治療の選択肢が飛躍的に広がることが期待されています。

今後の展望と課題 – 肝硬変・肝癌リスクへの対策と包括的管理の重要性

NAFLD患者の多くは肝脂肪があるだけの単純性脂肪肝にとどまり、大きな肝障害を起こさずに経過します。しかし、一部の患者では肝臓に慢性炎症が生じてNASHへ進展し、そこから肝線維化の進行（肝硬変化）や肝細胞癌（HCC）の発生に至るケースがあります^[39]。NASHへ進展する割合は報告によって異なりますが、NAFLD患者の約5〜20%程度がNASHを合併し、その中でさらに一定割合が10〜20年の経過で肝硬変に至ると推測されています。NASH由来の肝硬変はウイルス性肝炎やアルコール性肝障害と同様に肝癌の土壌となり得ます。実際、近年は欧米や日本においてNASHが肝硬変・肝癌の原因として急増しており、米国では肝移植の適応原因としてNASH由来の終末期肝疾患やHCCが上位を占めるまでになっています^[40]^[41]。これはC型肝炎の治療成功によりウイルス性肝疾患が減少する一方で、肥満・糖尿病の増加に伴いNASH関連肝障害が台頭してきたためです。

⚠️ 心血管疾患リスク
NAFLD患者の多くは肝脂肪があるだけの単純性脂肪肝にとどまり、大きな肝障害を起こさずに経過します。しかし、一部の患者では肝臓に慢性炎症が生じてNASHへ進展し、そこから肝線維化の進行（肝硬変化）や肝細胞癌（HCC）の発生に至るケースがあります^[1]^[39]。NASH進展する割合は報告によって異なりますが、NAFLD患者の約5〜20%程度がNASHを合併し、その中でさらに一定割合が10〜20年の経過で肝硬変に至ると推測されています。

NASH由来の肝硬変はウイルス性肝炎やアルコール性肝障害と同様に肝癌の土壌となり得ます。実際、近年は欧米や日本においてNASHが肝硬変・肝癌の原因として急増しており、米国では肝移植の適応原因としてNASH由来の終末期肝疾患やHCCが上位を占めるまでになっています^[40]^[41]。これはC型肝炎の治療成功によりウイルス性肝疾患が減少する一方で、肥満・糖尿病の増加に伴いNASH関連肝障害が台頭してきたためです。

包括的リスク管理の重要性

NAFLD/NASH患者の予後を決定づける要因として、肝臓だけでなく心血管疾患の存在が重要です。NAFLD患者はインスリン抵抗性や慢性炎症を背景に動脈硬化が進行しやすく、心筋梗塞や脳卒中など心血管イベントのリスクが高いことが分かっています^[32]。実際、NAFLD患者の死亡原因を見ると、肝臓病よりも心血管疾患死の方が多いというデータもあります。したがってNAFLD管理においては肝臓のケアのみならず、血圧・血糖・脂質のコントロールや肥満是正といった包括的リスク因子管理が不可欠です^[32]。幸いスタチンや血圧薬はNAFLD患者にも安全に使用できるため、積極的な心血管予防が推奨されます^[32]。

NAFLDは肝臓だけの問題ではないため、診療には多職種・多領域の連携が求められます。肥満や糖尿病を持つNAFLD患者では、肝臓専門医だけでなく糖尿病専門医・栄養士・運動指導士などと協力しながら包括的介入を行うことが理想です。糖尿病専門医（Diabetologist）と肝臓専門医（Hepatologist）がタッグを組んで患者を診ることで、肝疾患と代謝疾患の両面からリスクを低減できるという提言もなされています^[42]。このような統合的アプローチは患者さんの長期予後を改善する上で極めて重要です。

今後の課題としては、NAFLD患者の中から進行リスクの高い層を早期に見極めること、そして適切なタイミングで介入することが挙げられます。限られた専門医療資源を有効活用するため、FIB-4などで低リスクと判定された患者はまず一般内科で生活習慣改善に取り組み、高リスク例のみ専門医に紹介して精査・集中的治療する、といった層別医療の実践が重要です^[16]。また、今後新薬が登場しても生活習慣の修正が基盤であることは変わりません。食事・運動療法と新規薬剤を組み合わせ、NASHの肝硬変進展や肝癌発症を食い止めること、さらには糖尿病や心血管病を含めた包括的な疾患管理によって患者さんの健康寿命を延ばすことがゴールとなります。

NAFLDは名称こそ「非アルコール性」と肝臓の局所的な定義ですが、その本質は全身の代謝異常に根差した複雑な病態です。したがって、「肝臓を診る」視点と「代謝全体を見る」視点の両方を持つことが必要です。昨今のMAFLD（代謝異常関連脂肪性肝疾患）への名称変更の提案も、そうした包括的な視野の重要性を示唆するものです。今後、研究の進展によりNASH発症のメカニズムがさらに解明され、新たな診断・治療法が登場することでしょう。しかし根本にある生活習慣と代謝コントロールの重要性は変わらないため、医療従事者と患者さんが一体となって取り組むべき課題であり続けると思われます。NAFLD/NASH患者さんの肝疾患進展抑制と全身状態の改善に向け、今後も消化器領域のみならず内分泌代謝領域や循環器領域も含めた総力戦で臨む必要があるでしょう。