作者コメント
かかりつけ医からパーキンソニズムで紹介があり、実は別の精神科で投薬を受けていて、月1の注射を開始したばかりだった患者がいました。精神科通院中の薬剤性パーキンソニズムは内服だけではなく、月1注射をしていないことの確認も重要ですね。
📑 目次
薬剤性パーキンソニズムとは
薬剤性パーキンソニズム（drug-induced parkinsonism, DIP）とは、抗精神病薬などによる副作用でパーキンソン病に類似した運動症状が生じる状態です1。主に脳内のドーパミンD₂受容体を遮断する薬剤によって生じ、二次性パーキンソニズム（薬剤誘発性のパーキンソン症候群）の一つに分類されます2。DIPは全パーキンソニズム症例の15～20%程度を占めるとの報告もあり、高齢者や女性で発症リスクが高いことが指摘されています3。
典型的には薬剤開始または増量から数週間～数ヶ月以内に出現し（比較的亜急性の発症）、原因薬剤を減量・中止すると徐々に改善する可逆性の病態です45。しかしながら一部の症例（特に高齢者など）では、薬剤中止後6～12ヶ月を過ぎても症状が残存し、背景に神経変性（潜在的なパーキンソン病）の存在が示唆される場合もあります65。自然軽快（薬剤継続下でも症状が消失すること）は稀ですが報告されており4、DIPの経過は個々で異なります。総じて、DIPを疑った場合は原因薬剤の確認と中止を検討しつつ、経過を追って可逆性かどうかを評価することが重要です7。
疫学：全パーキンソニズムの15～20%、高齢者・女性に多い
経過：原因薬剤中止で多くは改善するが、一部は6～12ヶ月以上持続
臨床症状と特徴
DIPの症状はパーキンソン病（PD）と酷似しており、無動（寡動）・筋強剛（固縮）・振戦（震え）・姿勢反射障害といったパーキンソニズムの四大症状がみられます8。表情の乏しさ（仮面様顔貌）や小刻み歩行、すくみ足なども典型的で、場合により流涎や嚥下障害を伴うこともあります910。
臨床的にPDとの鑑別は難しいものの、いくつかDIPに特徴的な所見が知られています11。例えば振戦のタイプでは、PDで典型的な安静時振戦がDIPでは目立たないことがあり、代わりに姿勢保持時の振戦がみられることがあります12。またDIPでは症状が左右対称に現れる傾向が比較的強い一方、PDでは初期に左右差（片側の症状優位）がみられることが多いとされています13。
さらにDIPでは口周囲のジスキネジア（不随意運動）やアカシジア（静坐不能）が初期から併発する場合があり、これらは特発性のPD初期には通常みられません1113。非運動症状では、PDで高頻度な嗅覚低下がDIPでは通常みられない点も鑑別に有用です1。
DIPとPDの臨床上の違い
| 特徴 | 薬剤性パーキンソニズム (DIP) | パーキンソン病 (PD) |
|---|---|---|
| 発症 | 薬剤使用開始・増量から数週～数か月以内（亜急性） | 特定の誘因なく徐々に進行（潜在的に進行性） |
| 症状の左右差 | 左右対称のことが比較的多い | 初期は片側に強く左右非対称になりやすい |
| 振戦の特徴 | 姿勢時振戦が多く、安静時振戦は目立たない場合あり | 典型的な4～6Hzの安静時振戦が初発症状で多い |
| 非運動症状（嗅覚など） | 嗅覚障害は通常みられない | 嗅覚低下など自律神経症状を伴うことが多い |
| 他の錐体外路症状 | 口部ジスキネジア・アカシジアを伴うことがある | 初期には通常なし（治療経過でジスキネジア出現） |
| DATスキャン所見 | 線条体のDAT取り込み低下はなし | 線条体のDAT取り込み低下を認める |
| 経過 | 原因薬中止で改善（多くは6～12か月以内） | 原因除去できず進行（ドーパミン補充療法で一時的改善） |
＊DAT（ドーパミントランスポーター）スキャン：ドーパミン神経終末の機能をみる画像検査。DIPでは神経細胞自体は障害されていないため集積低下を認めず、PDとの鑑別に有用です5。
上記のように、薬剤使用歴の確認や非運動症状・画像所見の評価が鑑別診断に重要です。特にDIPが疑われるケースでは、脳核医学によるDATスキャンやMIBG心筋シンチグラフィーを行うことで、神経変性によるパーキンソニズムとの鑑別が可能です1。実際、抗精神病薬減量後も症状が持続する例でDATスキャンが正常であればDIPの可能性が高く、逆に異常所見があればPDやレビー小体病の合併を示唆します1。
PDを示唆する所見：左右非対称、安静時振戦、嗅覚低下、DATスキャン異常
原因となる薬剤と発症リスク
薬剤性パーキンソニズムを引き起こす薬剤として最も重要なのは抗精神病薬（神経遮断薬）です。第一世代抗精神病薬（定型抗精神病薬、例：ハロペリドール、クロルプロマジンなど）は強力なD₂遮断作用を持ち、長期大量に用いるとDIPを高率に引き起こします114。
第二世代抗精神病薬（非定型抗精神病薬、例：リスペリドン、オランザピンなど）は一般にD₂受容体占有率が低めで錐体外路症状のリスクも低い傾向がありますが、それでも高用量ではDIPが生じ得ます15。実際、抗精神病薬内服中の患者の20～30%以上に何らかのパーキンソニズム症状がみられるとの疫学報告があります2。
薬剤ごとのリスクとしては、定型ではハロペリドールやスルピリドが高リスクで、非定型ではリスペリドンやその活性代謝産物であるパリペリドン、部分作動薬のアリピプラゾールなどが比較的リスク高と報告されています16。一方でクロザピンやクエチアピンはD₂遮断作用が弱く、DIPのリスクは低い代表例です17。臨床では、パーキンソン病患者に精神症状治療が必要な場合、EPSの少ないクエチアピンなどを選択することが推奨されます1819。
DIPを引き起こす可能性のある薬剤
抗精神病薬以外にもD₂遮断作用や類似の作用機序を持つ薬剤がDIPを引き起こす可能性があります。代表的な薬剤として以下が挙げられます20：
- 制吐薬（消化器薬）：メトクロプラミド（プリンペラン）は脳内でもドーパミン遮断を起こし高頻度にDIPを誘発します2122。長期使用で25%以上の患者にパーキンソニズムが現れるとの報告もあります23。ドンペリドンは血液脳関門を通過しにくく比較的安全とされます24。
- 抗うつ薬：選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）や三環系抗うつ薬、一部の抗不安薬も報告上DIPの原因となりえます2522。
- 気分安定薬：炭酸リチウム、抗てんかん薬のバルプロ酸もDIPを引き起こすことがあります2526。バルプロ酸では用量依存的に発症リスクが高まる可能性があります27。
- カルシウム拮抗薬：フルナリジンやシンナリジン（いずれも日本では未承認）で多く報告があります2128。高齢者で脳内蓄積しやすいジルチアゼムやベラパミルでも稀に報告されています。
- その他：抗不整脈薬のアミオダロン、中枢作用のある抗ヒスタミン薬、コリンエステラーゼ阻害薬（認知症治療薬）など様々な薬剤でDIPの可能性があります2922。
発症リスク因子
発症のリスク因子としては、高齢で女性に多く3031、抗精神病薬の高力価・高用量使用、長期投与、脳の器質的脆弱性（脳血管障害の既往や認知症の合併）などが知られています3132。パーキンソン病の家族歴や既存の軽度パーキンソン病（サブクリニカルな状態）の存在もリスクを高めます3214。
興味深いことに、喫煙はドーパミン代謝酵素誘導などを通じてDIPをある程度抑制する可能性が指摘されており、統合失調症患者で喫煙率が高い一因とも考えられます33（ただし健康被害を考慮し喫煙は推奨されません）。総じて、「抗ドーパミン作用の強い薬剤を長期間使用している高齢女性」が典型的なハイリスクプロフィールと言えます31。
筋注製剤（LAI）の薬物動態と見落としやすいポイント
近年は統合失調症などの治療に長期作用型抗精神病薬注射剤（long-acting injectable antipsychotics, LAI）が広く用いられています。LAIは通常2～4週ごとに筋肉内または皮下に注射され、薬剤が徐放性に放出される製剤です。血中濃度の変動が少なく服薬アドヒアランスを向上させる利点がありますが、その薬物動態的特徴を理解しておく必要があります34。
多くのLAIは初回投与時に効果発現までラグ（遅れ）があり、繰り返し投与で血中定常状態（steady state）に達するまで時間がかかります35。また薬物の実効半減期が長く、例えばハロペリドールデカン酸エステル筋注の血中半減期は約3週間にも及び36、アリピプラゾールの月1回筋注製剤では30～46日と報告されています37。すなわち、一度の注射で数週間から1か月以上にわたり有効血中濃度が持続します。そのため、最後の注射から時間が経過していても体内に薬剤が残存し、副作用が持続し得ます。
臨床の現場では、患者が「内服薬は飲んでいない」と言った場合でも、実は定期的にLAIを受けているケースがあり得ます。精神科において月1回程度の持続性注射を受けている患者は、自らは日常的な服薬をしていないため他科受診時に薬剤使用を申告しなかったり、家族も注射療法の内容を把握していなかったりすることがあります。したがって原因不明のパーキンソン症状を認めた際には、精神科治療歴や定期注射の有無を必ず確認することが重要です3839。
特に統合失調症で通院中の患者では、リスペリドン持続性注射剤（RISPERDAL CONSTAⓇ）、パリペリドンパルミチン酸エステル筋注（INVEGAⓇSustennaⓇ/TrinzaⓇ等）、アリピプラゾール持続性水懸筋注（ABILIFY MAINTENAⓇ）などを受けている可能性があります。それらの薬剤は効果が持続する反面、副作用も持続します。例えばリスペリドン筋注製剤は注射後3～4週で血中濃度ピークに達するため40、注射からしばらく経って症状が出現する場合もあります。
このようにLAIは一見服薬していないように見える状況でも作用し続けるため、見落としやすいポイントとなります。薬剤性パーキンソニズムを疑う際は、内服薬だけでなく注射剤を含め少なくとも過去半年程度の薬物治療歴を遡って確認することが推奨されます。
実臨床での確認・対応ポイント
② 他剤への変更検討（クエチアピン、クロザピンなど）
③ 鑑別診断（DATスキャン、MIBG心筋シンチ等）
④ 対症療法（抗コリン薬、アマンタジン）
⑤ 長期フォロー（6ヶ月～1年以上）
ガイドラインとレビューによる知見
薬剤性パーキンソニズムへの対応についてはいくつかのガイドラインやレビューが発表されています。日本神経精神薬理学会の統合失調症治療ガイドライン（2022年）では、抗精神病薬によるパーキンソン症状が現れた場合は原因薬剤の減量・中止を検討し、必要に応じて他剤へ変更、重篤時は中止すること、そしてやむを得ず抗コリン薬を併用する場合は副作用に注意することが準推奨とされています41。予防策としても初期治療から可能な限り第一世代より第二世代抗精神病薬を選択することが推奨されています49。
また海外のレビューでは、高齢者ではDIPがパーキンソニズム原因の第二位に上るほど頻繁であり、臨床的にPDとの鑑別が重要と指摘されています6。特に左右対称性が強い、振戦が姿勢時に多い、嗅覚障害がないなどはDIPを示唆する所見であり、逆に嗅覚障害の合併は基礎疾患にPDがある可能性を示すと報告されています13。
画像診断（DATスキャン）の活用や、症状が遷延する一部症例では神経変性疾患への進行（DIPがトリガーとなって潜在的PDが顕在化する現象）にも留意すべきことが強調されています146。幸いDIPは適切に認識すれば予防・是正可能な状態であり50、不要な薬剤の処方を避けるなど安全な薬物療法の観点からも医療者教育が重要です51。実地臨床においては、本稿で述べたポイントを踏まえ、パーキンソニズム症状を認めた際には薬剤性を見落とさない視点で鑑別・対処にあたることが肝要です。
