アテローム血栓性脳梗塞・ラクナ梗塞の最新治療戦略

はじめに
急性期治療：日本と海外の標準治療および最新動向
慢性期治療（再発予防と生活管理）
ガイドライン比較：日本 vs 米国（AHA/ASA）vs 欧州（ESO）
- 急性期治療におけるガイドラインの主な相違点
- 慢性期治療（再発予防）におけるガイドラインの主な相違点
おわりに

アテローム血栓性脳梗塞とラクナ梗塞のインフォグラフィック ― 病態比較、rt-PA/血栓回収/DAPTの急性期治療、LDL/血圧管理など二次予防を青系で整理

はじめに

アテローム血栓性脳梗塞（大血管由来の脳梗塞）とラクナ梗塞（小血管障害による脳梗塞）は、原因血管のサイズや病態が異なるものの、急性期治療の基本と慢性期の再発予防戦略に多くの共通点があります。本稿では、過去5年間の知見を中心に、日本と海外（主に米国・欧州）の標準治療と最新治療の違いを整理し、急性期・慢性期それぞれの治療戦略について解説します。特に、日本で使用されてきたエダラボン、オザグレル、アルガトロバンの位置付けや、新規抗血小板薬（チカグレロル、プラスグレル）および抗凝固薬（DOAC）の活用状況、主要ガイドライン（日本神経学会/日本脳卒中学会、米国AHA/ASA、欧州ESO）の勧告の違いに着目します。専門的なエビデンスに基づき、ですます調のレポート形式で述べます。

急性期治療：日本と海外の標準治療および最新動向

血栓再開通療法の標準治療

急性期脳梗塞の最優先は、閉塞血管の再開通による脳血流の早期回復です。これはアテローム血栓性脳梗塞・ラクナ梗塞を問わず共通の原則です。発症から4.5時間以内で適応があれば、組織プラスミノーゲンアクチベータ（tPA）の静脈内投与（アルテプラーゼ静注療法）が標準治療として推奨されています。米国・欧州ではアルテプラーゼ0.9 mg/kgを用いますが、日本では0.6 mg/kgとやや低用量で認可・施行されています^[1]。この用量差は過去の国内外試験デザインの違いに由来しますが、いずれも有効性が証明されています。

近年、tPA静注療法の治療可能時間を拡大する試みとして、脳灌流画像に基づき4.5時間を超えても適応を判断する例外基準（DAWN試験、DEFUSE 3試験）も導入され、ガイドラインでも発症6時間以降・最大24時間までの一部患者に機械的血栓回収療法が推奨されています[2]。

機械的血栓回収療法（血管内治療）は、主に内頸動脈や中大脳動脈閉塞などの大血管閉塞に対し、有資格施設で発症6時間以内（適格例では最大16〜24時間以内）に行われます。日本でも2015年以降この治療が標準的となり、米国AHA/ASAやESOのガイドラインと概ね共通した方針です。なお、ラクナ梗塞（穿通枝閉塞）は閉塞血管径が小さいため血栓回収の対象にはならず、tPA適応になる例も少ない傾向がありますが、適応があれば他の梗塞と同様に積極的に再開通療法を検討します。

また、アルテプラーゼに替わる新たな血栓溶解薬としてテネクテプラーゼ（TNK-tPA）の有用性も研究されています。最近の臨床試験では、テネクテプラーゼ静注がアルテプラーゼと同等かそれ以上の再開通率を示す結果も報告されており、一部の国では脳卒中治療への採用が始まっています。ただし2025年現在のガイドライン上はアルテプラーゼが標準であり、テネクテプラーゼは選択肢として位置づけられる段階にあります。

急性期補助療法と神経保護戦略（エダラボン・オザグレル・アルガトロバン）

再開通療法以外に、急性期脳梗塞で神経細胞の損傷を軽減する目的の薬物療法が試みられてきました。日本では他国に先駆けて エダラボン（ラジカット®）というフリーラジカルスカベンジャーが2001年に承認され、急性期脳梗塞の補助療法として広く使われてきました[3][4]。エダラボンは過剰な活性酸素種を消去し、虚血再灌流時の酸化的ストレスから脳組織を保護する作用機序です。

エダラボン投与群はプラセボ群に比べ短期的な神経症状の改善（ADL評価やNIHSSスコア改善）を示す一方で、最終的な長期転帰（90日後の死亡または障害）改善効果は統計的に有意には認められていません[5][6]。例えば最新のメタ解析では、エダラボン単独療法により日常生活動作（Barthel Index）の改善や神経学的改善が見られたものの、90日後の死亡・要介護状態の発生率はプラセボと差がなかったことが報告されています。

一方、アルテプラーゼ静注療法と併用した場合には再開通率向上や神経症状改善に寄与しつつ、出血リスクも有意に増加させないという解析もあり[7]、エダラボン併用により血栓溶解療法の効果を底上げできる可能性が示唆されています。これらから、日本のガイドラインではエビデンスレベルB/Cながら「急性期治療法としてエダラボン静注を行ってもよい」と位置付けられています。一方、米国AHA/ASAや欧州ESOのガイドラインではエダラボンを含む急性期神経保護薬は標準治療として言及されておらず、十分なエビデンス確立を待つ段階です[8]。

オザグレル（オザグレルナトリウム、商品名カタクロット®）は、トロンボキサンA₂合成酵素阻害薬で血小板凝集と血管収縮を抑制し、脳虚血部位の血流を改善する作用があります。日本では脳梗塞急性期の点滴療法として1990年代から使用されており、1日160 mgを5日間投与するレジメンが一般的です。

オザグレルの有効性についても複数の試験結果があります。国内試験では発症5日以内の非心原性脳梗塞患者で転帰（症状改善）が有意に良好であったとの報告があり、メタ解析でも80〜160 mg/日の急性期投与により神経学的所見の改善効果が示されています[9]。しかしながら、主要転帰である死亡やADL自立度の改善に関してはエビデンスが不十分で、大規模RCTの不足が指摘されています[10]。

2016年の傾向スコア解析研究では、オザグレル投与群と非投与群で退院時の機能予後（mRS分布）に差はなく、出血性合併症リスクも同等であったと報告され、「安全ではあるが機能転帰を改善しなかった」という結論でした[11]。

現在の日本のガイドライン上は「急性期治療法としてオザグレル静注を考慮してもよい（推奨度C、エビデンス中）」とされています[12]が、併用療法（例えば他の抗血小板薬との二重療法）による有効性・安全性は未確立であり[13]、今後の検証課題です。海外ではオザグレルは承認されておらず、標準治療には含まれていません。

アルガトロバン（選択的トロンビン阻害薬）は、本来は血栓症治療薬（抗凝固薬）として開発され、日本では急性期脳梗塞（特にアテローム血栓性）に対する静注療法としても用いられてきました。アルガトロバンはトロンビンの作用を直接阻害してフィブリン血栓の形成を抑制し、微小血栓の進行や再発を防ぐ目的で投与されます。

国内第III相比較試験では「発症48時間以内の脳血栓症（ラクナ梗塞を除く）患者に対し、アルガトロバンはオザグレルと同等の有効性・安全性を示した」と報告されています[14]。一方、2016年に全国規模データベースを用いた観察研究（傾向スコアマッチング）では、アルガトロバン使用群は非使用群と比較して早期転帰（退院時mRS）に差がなく、出血合併症頻度も差がないことが示されました[15][16]。すなわち「安全だが早期アウトカムへの追加効果は確認されず」という結果です[17]。

これらを踏まえ、日本の急性期治療ガイドラインでは「非心原性・非ラクナ脳梗塞の発症48時間以内にアルガトロバン静注を考慮しても良い（推奨度C）」とされています[18]。米国や欧州のガイドラインでは、急性期に抗凝固療法（ヘパリンやアルガトロバン）をルーチンに行うことは推奨されていません[19]。

以上のように、日本では急性期脳梗塞に対しエダラボンによる神経保護、オザグレルやアルガトロバンによる補助療法が伝統的に併用されてきました。この「急性期治療の包括的アプローチ」は日本ガイドラインの特徴であり、欧米ではエビデンス不十分として標準的ではありません[20]。近年、日本でもこれら薬剤の有効性を批判的に再評価する動きがあり、エビデンスの蓄積次第では推奨度の見直しも行われています。それでもなお急性期の治療選択肢が限定的な中、重篤な副作用が少ないこれら薬剤を「やってみる価値あり」とする考えから使用が続いているのが現状です。

急性期の抗血小板・抗凝固療法と管理

抗血小板療法：脳梗塞急性期には、可能な限り早期に抗血小板薬の投与を開始することが標準です。非心原性脳梗塞ではアスピリンの初期投与（160〜300 mg）が有効とされ、24～48時間以内の投与開始が推奨されます。日本・米国・欧州いずれのガイドラインでもこの点は共通しており[21]、アルテプラーゼを投与した場合は少なくとも24時間は抗血小板薬投与を控える点も同様です。ラクナ梗塞でも原則として同様にアスピリン早期開始が行われます。

一方、急性期抗凝固療法については、心房細動など心原性塞栓が強く疑われる場合を除き、発症直後からヘパリン等の抗凝固薬を使うメリットは乏しいとされています。欧米の大規模試験で、急性期ヘパリン投与は脳梗塞再発を若干抑制しても出血性合併症リスク増大による不利益が上回ると示されたためです[22][23]。このためAHA/ASAガイドラインでも「急性期の全身抗凝固療法は推奨しない」と明記されています。ただし日本では前述のアルガトロバン静注を急性期抗凝固的に位置づけて用いる例があり、ガイドラインにも一定の容認があります[24]。これはあくまで大血管病変で進行中の血栓形成を抑える狙いであり、ラクナ梗塞（小血管病変）では適応外です[25]。

二重抗血小板療法（DAPT）の短期併用：近年、軽症脳梗塞やTIAに対して、発症直後から抗血小板薬の二剤併用療法を短期間施行する戦略が有効であることが判明しました。中国のCHANCE試験や米国のPOINT試験により、アスピリン+クロピドグレル併用を21日間程度続けると単独療法より早期再発リスクを有意に低減できることが示されています。これを受け、AHA/ASAおよびESOのガイドラインでは「軽度の非心原性脳卒中または高リスクTIAではアスピリンとクロピドグレルの21日間併用を推奨」しています。

日本の脳卒中治療ガイドライン2021でも、NIHSS 3以下の軽症脳梗塞やABCD²スコア高値TIAに対し同様のDAPT短期併用が言及されています。さらに最近、チカグレロル（後述）をアスピリンに追加するDAPTも検討され、THALES試験（2020年）ではアスピリン+チカグレロル併用30日間がアスピリン単独に比べ30日以内の脳卒中再発（特に重症脳卒中）を有意に減少させたことが報告されました[26]。

しかしながら同時に重篤な出血（特に頭蓋内出血）の発生率が有意に増加しており、安全性とのバランスが課題です[27]。ガイドライン上は、チカグレロル併用療法はクロピドグレルが使えない場合など選択肢として考慮されますが、第一選択は依然アスピリン+クロピドグレル併用となっています。

いずれにせよ、DAPTの長期継続は出血リスクが上昇するため21～30日程度で中止し、その後は単剤療法に移行する点が重要です。特にラクナ梗塞患者では、長期の二重抗血小板療法の有用性は示されず、単剤で十分とのエビデンスがあります[28]（SPS3試験）。実際、ラクナ梗塞の二次予防においてアスピリン+クロピドグレル併用は再発抑制効果でアスピリン単独に優れず、むしろ大出血のリスク増大が懸念されました[29]。したがって急性期を乗り切った後は、基本的に単剤に戻すことが推奨されます。

その他の急性期管理

脳梗塞急性期には、上記の再開通療法・薬物療法以外にも全身管理が重要です。高血圧への対応は、過度の降圧は避けつつ必要に応じて治療します。一般に血圧>220/120 mmHgの場合は徐々に降圧し、tPA施行例では185/110 mmHg以下に管理します。また血糖管理（高血糖は予後不良関連のため適切にインスリン投与）、体温管理（発熱は脳障害増悪因子のため解熱）が推奨されます。

脳浮腫や頭蓋内圧亢進への対処も大血管梗塞では必要となり、欧米ガイドラインでは外科的減圧術（悪性梗塞への開頭デコンプレッション）の適応基準が示されています。ラクナ梗塞は病巣が小さいためこれら合併症は稀ですが、適宜MRIで多発梗塞の有無を確認し心原性なら心電図モニタリング開始、ラクナであれば悪性高血圧のコントロールなど、それぞれ原因に沿った対策を講じます。

慢性期治療（再発予防と生活管理）

急性期を乗り越えた後の目的は、二次予防（再発予防）と機能回復・生活習慣改善です。アテローム血栓性脳梗塞とラクナ梗塞はいずれも非心原性脳梗塞に分類され、再発予防の基本は抗血小板療法と危険因子管理になります。ただし大血管病変が原因のケースでは外科的治療を含む特殊な対策を要することがあります。以下、薬物療法を中心に最新知見と標準治療を述べます。

抗血小板療法：単剤療法と新規薬剤の位置付け

標準的な抗血小板薬にはアスピリン、クロピドグレル、シロスタゾール、アスピリン・ジピリダモール合剤などがあります。日本・米国・欧州のガイドラインでは、非心原性脳梗塞の長期予防においてアスピリンまたはクロピドグレルが第一選択薬として推奨されます。CAPRIE試験以来、これらはいずれも有効性が確立し、安全性も許容範囲であるためです。

日本では加えてシロスタゾール（ホスホジエステラーゼ阻害薬）も広く用いられてきました。シロスタゾールはアジア人を対象としたCSPS試験シリーズでアスピリンより再発抑制効果に優れる傾向や、出血性合併症が少ないことが示されており、特にラクナ梗塞など小血管病変例で有用との報告があります。そのため日本神経学会ガイドラインでもシロスタゾールはアスピリン等と並ぶ選択肢として位置付けられています。一方、欧米ではシロスタゾールは未承認の国も多く標準的ではありませんが、アジア系患者では考慮されることがあります。

新規抗血小板薬としては、近年脳梗塞領域でチカグレロル（Ticagrelor）やプラスグレル（Prasugrel）といったP2Y₁₂受容体阻害薬が注目されています。チカグレロルはADP受容体を可逆的に阻害する経口薬で、従来のクロピドグレルより即効性があり血小板反応性にも個人差が少ないのが特徴です。

元来急性冠症候群向けに開発されましたが、SOCRATES試験(2016年)で軽症脳卒中/TIAの二次予防におけるアスピリンとの比較が行われました（主要評価項目では有意差を示せず）。続いてTHALES試験(2020年)では前述の通りアスピリン併用による有効性が示されましたが、出血リスク増大のため、「高リスクの非心原性脳卒中/TIA患者ではチカグレロル併用を考慮する」程度の勧告となっています[30][31]。

AHA/ASAガイドライン2021でも、アスピリン不耐容の場合の代替やDAPTの選択肢としてチカグレロルが挙げられています。一方、チカグレロル単剤をクロピドグレルと比較したSOCRATES試験では有効性で優越しなかった上に出血は増加せずとも息切れ等の副作用が課題となり、現状では「アスピリンが使えない場合の代替薬」程度の位置付けです。

また、原因不明脳塞栓（ESUS）の予防にチカグレロルを用いることも試みられましたが、NAVIGATE-ESUS試験で効果がなくAHAでは「ESUSに対しチカグレロルを経験的に使用すべきでない」と勧告されています[32]。

以上より、チカグレロルは脳卒中領域では限定的な役割ですが、今後さらなる位置付け改善のための研究が続いています。

プラスグレルはチエノピリジン系抗血小板薬で、クロピドグレル同様にP2Y₁₂受容体を不可逆的に阻害しますがより強力・高速に作用します。日本ではプラスグレルは少量（3.75 mg/日）療法が脳卒中二次予防として研究され、PRASTRO-I/III試験にてクロピドグレル75 mgとの比較が行われました。

その結果、プラスグレル群の脳梗塞・心筋梗塞・血管死の複合イベント発生率は6.8%、クロピドグレル群7.1%であり、両者に有意差はなく、プラスグレルの非劣性が示されています[33]。重大な出血の発生率も両群で大きく変わらず、安全性上の問題も認められませんでした[34]。

このエビデンスを受け、プラスグレル3.75 mgは日本で非心原性脳梗塞の再発予防薬として承認され、ガイドラインでも「クロピドグレルの選択肢の一つ」とされています。欧米ではプラスグレルは脳卒中既往患者では出血リスクから一般に避けられてきましたが、日本の低用量療法データを踏まえ今後評価が変わる可能性があります。

抗血小板薬選択のまとめ：基本的に初回脳梗塞時にアスピリンで治療を開始し、何らかの事情でアスピリンが不適切な場合にクロピドグレルやシロスタゾールへ変更するのが標準です。再発例では原因や併存症に応じて薬剤を切り替える戦略が取られます。例えばアスピリン内服中に再発した場合、クロピドグレル単剤やアスピリン+シロスタゾール併用などに変更することがあります（明確なエビデンスは乏しいものの日本では経験的に行われます）。ガイドライン上は「他の抗血小板薬への切替を考慮」とされています。

また出血リスクが高い高齢者では、より出血の少ないシロスタゾールが好まれるケースもあります。プラスグレルやチカグレロルなど新規薬は今後のエビデンス次第で推奨度が変わる可能性がありますが、現時点ではクロピドグレル等に対する明確な優位性は示されておらず、二線級の位置付けです[35]。

抗凝固療法：心原性脳梗塞予防とDOACの役割

心房細動による心原性脳塞栓症の既往がある場合、再発予防には抗凝固療法が不可欠です。ワルファリンによる凝固阻止療法は長年標準でしたが、近年は直接経口抗凝固薬（DOAC）の登場により大きく様相が変わりました。

複数の大型RCT（RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48など）により、DOAC（ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン）はいずれもワルファリンと同等以上の脳卒中抑制効果を示し、かつ頭蓋内出血の発生率が有意に低いことが確かめられています[36]。

この結果を受け、2019～2021年の各国ガイドラインはそろって「非弁膜症性心房細動患者ではDOACを第一選択薬として用いる」ことを強く推奨しています[37]。日本のガイドラインでもCHADS2スコア1点以上ではDOAC投与（推奨度A、高エビデンス）が第一に勧められ、次点でワルファリン（推奨度B）とされています[38]。

DOACは腎機能などに応じた用量調整が必要ですが、高齢であっても減量して積極的に使うことが推奨されます。日本では高齢者のワルファリン療法で安全域を考慮しPT-INR目標を1.6～2.6に低めに設定する慣習がありました[39]が、DOACの普及によりそうした煩雑な管理も不要になりつつあります。

一方、非心原性脳梗塞（アテローム血栓性・ラクナ梗塞）の患者に抗凝固薬は基本的に不要です。かつては頸動脈や脳動脈の高度狭窄による梗塞でワルファリン療法が試みられたこともありましたが（WASID試験など）、抗血小板療法と比べ有効性に優れず出血リスクだけが高いため推奨されません。

ラクナ梗塞患者にワルファリン vs アスピリンを検討したSPS3試験も途中中止となり、非心原性では抗凝固薬上乗せの利益はないことが確認されています。したがって抗血栓療法の適応は、「心房細動など心原性の有無」で決まると整理できます[40]。心原性ならDOACを、非心原性なら抗血小板薬を選択し、両者を漫然と併用しないことが重要です。

大血管病変に対する外科的・血管内治療

アテローム血栓性脳梗塞の原因病変として、頸動脈や脳主幹動脈の高度狭窄・閉塞がある場合、薬物療法に加えて血行再建術が検討されます。代表例が頸動脈内膜剥離術（CEA）です。内頸動脈狭窄が症状性かつ70〜99%の高度狭窄であれば、リスクの低い外科施設で発症2週間以内にCEAを行うことが欧米のガイドラインで強く推奨されています。日本でも同様の方針です。

また、高度狭窄に対する低侵襲な治療として頸動脈ステント留置術（CAS）も確立されており、外科リスクの高い患者などで選択されます。近年の技術向上によりCASの成績もCEAに匹敵すると報告されています。ただしステント術後に術後抗血小板薬の二剤併用を要する点に留意が必要です。

一方、ラクナ梗塞は小深部穿通動脈の枝の閉塞によるものであり、外科的介入の対象となるような太い動脈狭窄は伴いません。そのためラクナ梗塞では血行再建術の適応はなく、内科的治療に専念します。ただしラクナ梗塞患者でも大血管に無症候の狭窄を合併する場合があり、その際は全身動脈硬化の管理として上記CEA/CASが検討されることはあります。

危険因子管理と生活習慣の改善

再発予防には、血圧・脂質・血糖など動脈硬化危険因子の徹底管理と、禁煙・食事・運動など生活習慣の改善が不可欠です。ガイドラインでも薬物療法以上に強調される部分であり、日本も米国も概ね同じ方向性です。

高血圧管理：高血圧はラクナ梗塞の最大の原因因子であり、またあらゆる脳卒中再発の主要因です。二次予防では130/80 mmHg未満への降圧を目標に治療することがAHA/ASAガイドラインで推奨されています[41]。日本高血圧学会も脳卒中既往患者では厳格降圧（<140/90、可能なら130/80未満）を推奨しています。

SPS3試験ではラクナ梗塞患者において収縮期血圧130mmHg未満群で再発リスクがやや低減しました[42]。従ってACE阻害薬や利尿薬などを組み合わせてしっかり降圧します。但し、過度な降圧で低血圧になると脳低灌流を来す恐れがあるため、患者個別に無理のない範囲で設定します。

脂質管理：頸動脈や脳動脈のアテローム硬化が原因の場合、スタチン療法によるLDLコレステロール低下が再発予防に有効です。SPARCL試験によりスタチン高用量投与で脳卒中再発が有意に減少したことから、AHA/ASAガイドラインでは「脳梗塞/TIA既往患者は高強度スタチンで50%以上のLDL低下、目標値<70 mg/dLを目指す」とされています[43]。

日本ではLDL<100 mg/dL（ハイリスクでは<70 mg/dL）を目標にスタチンを投与するのが一般的です。近年、スタチンで目標未達の場合にエゼチミブやPCSK9阻害薬を追加する強力な脂質低下療法も検討され、動脈硬化性脳梗塞の予後改善につながる可能性があります。

糖尿病管理：糖尿病は動脈硬化進展のみならず予後不良にも関与するため、厳格な血糖コントロールが推奨されます。HbA1c目標は一般的には7%未満ですが、低血糖を避けつつ個別設定します。食事療法・運動療法も指導し、必要に応じ経口血糖降下薬やインスリンを用います。

抗血栓療法と生活習慣：抗血小板薬・抗凝固薬の内服継続は言うまでもなく重要ですが、患者の服薬アドヒアランス向上も課題です。飲み忘れ防止の指導や出血時の対応説明などを行います。また脳卒中後はうつや認知症の併発もあり得るためメンタルヘルス面のケアも含め、包括的なリハビリテーションとサポートが行われます。

運動と食事：定期的な有酸素運動は心血管リスクを下げ、脳卒中再発予防にも有益です。可能な範囲でウォーキング等を習慣づけるよう指導します。食事は減塩（目標6g/日未満）、野菜や魚中心の和食・地中海食を推奨し、肥満があれば減量を促します。適度な果物摂取やカリウム摂取は血圧低下に有効ですが、糖尿病や腎機能によって調整します。アルコールは適量（男性1日20-30gエタノール以内、女性はそれ以下）に制限し、喫煙者には禁煙指導を徹底します。これら生活習慣改善は脳卒中のみならず全身の健康に寄与するため、継続的なフォローアップで支援します[44]。

以上のように、慢性期治療は多角的な危険因子マネジメントと適切な抗血栓療法の維持が柱となります。アテローム血栓性脳梗塞では上記に加え必要なら血行再建術を行い、ラクナ梗塞では特に高血圧管理に注力します。患者個々のリスクに応じて治療計画を調整するオーダーメイド医療が理想です。

ガイドライン比較：日本 vs 米国（AHA/ASA）vs 欧州（ESO）

日本と海外のガイドラインには、一致する点と相違点があります。主要な違いとして、日本では独自に認可された薬剤（エダラボン等）の使用や一部治療方針が採用されている点が挙げられます[45]。以下に、急性期治療と慢性期治療における各ガイドラインの相違点を表形式でまとめます。

急性期治療におけるガイドラインの主な相違点

項目	日本のガイドライン (日本脳卒中学会)	米国 AHA/ASA ガイドライン	欧州 ESO ガイドライン
tPA静注療法	アルテプラーゼ0.6 mg/kg・発症4.5時間以内[46]（適応あれば推奨）	アルテプラーゼ0.9 mg/kg・発症4.5時間以内（強く推奨）	アルテプラーゼ0.9 mg/kg・発症4.5時間以内（強く推奨）
血管内血栓回収療法	発症6時間以内（推奨）、選択基準満たせば6〜24時間でも検討	発症6時間以内（推奨）、選択基準で最大24時間まで拡大適応	同左（2018年以降、6〜24時間適応を包含）
エダラボン静注	急性期の補助療法として「考慮可」（推奨度B/C）[47]	標準治療に含めず（記載なし）	標準治療に含めず（記載なし）
オザグレル静注	急性期治療として「考慮可」（推奨度C）[48]	使用しない（未承認）	使用しない（未承認）
アルガトロバン静注	急性期治療として「考慮可」（推奨度C、ラクナ除く)[49]	原則使用せず（急性期抗凝固は推奨なし）	原則使用せず（推奨なし）
抗血小板薬の開始時期	発症後できるだけ早期（24～48時間以内）	同左（tPA施行例は24時間後に開始）	同左
急性期抗凝固療法	原則行わない（※アルガトロバン例外）[50]	行わない（出血リスク高いため非推奨）	行わない（非推奨）
二重抗血小板療法（DAPT短期併用）	軽症脳梗塞/TIAで21日間併用を推奨（一部エビデンス基づき）	軽症脳梗塞/TIAでアスピリン+クロピドグレル21日間推奨（Class I）＊チカグレロル+アスピリン30日間も選択肢（Class IIb）[51]	軽症脳梗塞/TIAでアスピリン+クロピドグレル21〜30日間推奨（Level I）

解説: 表より、日本の急性期治療ガイドラインはエダラボン・オザグレル・アルガトロバンといった補助療法を容認している点でユニークですが、欧米ではこれらは推奨されていません[52]。再開通療法や抗血小板薬の早期投与に関しては日米欧で概ね共通しています。またDAPT短期併用についても、近年は各地域で推奨されるようになり足並みが揃いつつあります（日本も2015年以前はエビデンス不足で消極的でしたが、現在はPOINT/CHANCE試験の結果を反映しています）。総じて、日本のガイドラインは「伝統的に用いられてきた独自治療もエビデンスの範囲で取り入れる」柔軟性が見られ、欧米は「エビデンス第一で不要な治療は明示的に推奨しない」という傾向が伺えます。

慢性期治療（再発予防）におけるガイドラインの主な相違点

項目	日本のガイドライン	米国 AHA/ASA ガイドライン	欧州 ESO ガイドライン
抗血小板薬の選択	アスピリン、クロピドグレル、シロスタゾールを第一選択肢とし症例に応じ使用[53]。プラスグレル3.75mgも選択肢（クロピドグレルと同等）[54]。チカグレロルはアスピリン不耐時など限定。	アスピリンが第一選択。代替としてクロピドグレル、アスピリン・ジピリダモール徐放剤を推奨（Class I）。チカグレロルはアスピリン不能例で選択肢[55]。シロスタゾールは記載なし。	アスピリンまたはクロピドグレルを第一選択（Class I）。アスピリン・ジピリダモール併用も推奨。シロスタゾールはアジア人患者で考慮。チカグレロルの rutine使用推奨なし。
抗血小板薬の二剤長期併用	原則非推奨（出血リスクのため）。ラクナ梗塞では長期DAPT有用性なし[56]。ステント術後など例外で一時併用。	非推奨（POINT/SPS3結果より出血リスク大のため）。 ※ステント施行時のみ一時的併用。	非推奨（同上）。
抗凝固療法の適応	心房細動など心原性脳塞栓症の場合に適応。非心原性では適応なし[57]。	同左（心原性以外では使用しない）。	同左。
DOAC vs ワルファリン	非弁膜症性AFではDOACを第一選択（推奨度A）[58]。高齢者ではワルファリン目標INR低め(1.6–2.6)設定の記載あり。	非弁膜症性AFではDOACが第一選択（Class I）。機械弁や高度僧帽弁狭窄のみワルファリン。INR目標2.0–3.0で年齢問わず管理。	同左（DOAC推奨）。INR目標2.0–3.0を一律推奨。
頸動脈内膜剥離術 (CEA)	症候性頸動脈狭窄50%以上で適応検討。70–99%で術者リスク低ければ施行推奨。	症候性70–99%狭窄で2週間以内のCEA強く推奨[59]。50–69%でも選択的適応。	同左（ESO2018でも70–99%でClass I、50–69%でIIa）。
血圧管理目標	<140/90mmHg未満（可能なら130/80未満）を推奨。ラクナ梗塞では130未満が望ましい[60]。	<130/80mmHg未満を推奨[61]。	<140/90mmHg未満を推奨（ESH/ESOガイドライン2018）。 ※近年<130/80推奨の方向。
脂質管理目標	LDL-C <100 mg/dL（高リスクでは<70）を推奨。スタチンを第一選択。	高強度スタチンでLDL50%以上低下、目標<70 mg/dLを推奨[62]。必要に応じエゼチミブ追加。	同左（高強度スタチン推奨、<70 mg/dL目標）。
生活習慣改善	禁煙、減塩(<6g)、減量、運動（週150分程度の中強度）を強く推奨。	禁煙、減塩、地中海食やDASH食推奨、適度な運動を推奨[63]。	同左（汎ヨーロッパで類似の勧告）。

解説: 慢性期のガイドラインを見ると、抗血小板薬や抗凝固薬の基本的な選択は各国でほぼ一致しています。DOAC優先やスタチン投与、降圧目標などエビデンスのある項目は日米欧とも共通した推奨です。違いがみられるのは、日本でシロスタゾールやプラスグレルといった薬剤が使える点や、高齢者に配慮したワルファリン管理の記載（INR目標の年齢差）など細部の部分です[64]。またCEA適応についても細かな閾値の違いはありますが、大枠では一致しています。

総合すると、日本のガイドラインは欧米と比べ薬剤選択の幅が広く、患者個別に調整する余地を持たせている傾向があります。米国AHA/ASAやESOはシンプルで明確な推奨を重視するため、極端な高LDL目標や低血圧目標など野心的な数値設定が見られる一方、日本はやや保守的・現実的な目標設定が多いと言えます。

おわりに

アテローム血栓性脳梗塞とラクナ梗塞の治療戦略は、この5年間で大きく前進するとともに、世界的な標準化と地域差の両面が存在しています。急性期では再開通療法（tPA静注と血栓回収）が不動の標準となり、軽症例へのDAPT短期併用などエビデンスに基づく新たなアプローチが導入されました。日本固有のエダラボンやオザグレル等の治療は、安全性は維持しつつその有効性が再検証され、ガイドライン上も推奨度が見直されつつあります[65][66]。慢性期ではDOACの普及や新規抗血小板薬の登場により薬物選択肢が拡がりましたが、最も重要なのは古典的ではありますが危険因子管理と生活習慣改善である点は変わりません。特にラクナ梗塞では高血圧制御が鍵であり、アテローム血栓性梗塞では必要に応じ外科的治療も組み合わせた包括的管理が求められます。

今後も国際的な大規模RCTや国内外のエビデンス蓄積により、治療ガイドラインはアップデートされていくでしょう。例えば、より優れた抗血小板療法の組み合わせや、新規作用機序を持つ薬剤（抗炎症療法や血管内皮機能改善薬等）の研究が進んでいます。日本発のエビデンスが世界の標準治療に組み込まれる可能性もありますし、逆に海外の新潮流が日本で採用されることもあります。臨床現場では、ガイドラインを踏まえつつも個々の患者に最適化した治療計画を立てることが重要です。アテローム血栓性脳梗塞とラクナ梗塞という病態の違いを理解し、それぞれの急性期対応と慢性期予防策を適切に使い分けることで、患者さんの予後改善とQOL向上につなげていくことが目指されます。

最後に、本稿で取り上げた知見はいずれも最新の文献やガイドラインに基づくものですが、医療は日進月歩であり常にアップデートが必要です。引き続き新たなエビデンスを注視し、より良い治療戦略を模索していくことが求められます。

以上、アテローム血栓性脳梗塞・ラクナ梗塞に対する最新の治療戦略について、急性期・慢性期の両面から日本と海外の比較を交え概説しました。