📚 目次
FUOの鑑別は、①まず病型を決める → ②病因群で整理する → ③PDC（potential diagnostic clues）で検査を絞るの3段階で進めるとぶれません。病名を闇雲に並べるのではなく、手がかり（PDC）が次の検査を決めるという発想が最も重要です。[6][7]
1. FUOの定義と診断の3段階
古典的な定義（Petersdorf-Beeson 1961[1]）は「38.3℃以上の発熱が3週間以上持続し、1週間の入院精査でも原因不明」というものです。現在は、最低限の標準検査を行っても原因がつかない状態として扱う考え方（qualitative criteria）が実用的とされています。[6][8]
どのFUO基準を使うかで、感染症の割合や未診断の割合が変動します。頻度データを読むときは、時代と定義を確認する必要があります。
2. まず病型を決める — 4つの臨床カテゴリ
| 病型 | 特徴 | 優先して考える原因 |
|---|---|---|
| 古典型FUO | 免疫能がおおむね保たれた患者 | 感染症・炎症性疾患・悪性腫瘍を同じ重みで並べる |
| 院内発熱 | 入院後に出現した発熱 | 薬剤熱、深部膿瘍、C. difficile、PE、カテーテル感染、輸血反応 |
| 好中球減少 | 感染症最優先の緊急病態 | 菌血症、侵襲性真菌症（72-96h以上の持続発熱）、カテーテル感染 |
| HIV関連 | CD4数・ART状況で鑑別が変動 | 結核（最重要）、NTM、PCP、クリプトコックス、CMV、リンパ腫 |
2025年のメタ解析[11]では、HIV関連FUOの原因は細菌感染が最多で、個別疾患では結核の比重が最も大きいと報告されています。
3. 古典型FUOの鑑別：「4本柱＋未診断」
感染症
曝露歴に応じて追加すべき感染症：[6]
| 曝露歴 | 追加すべき鑑別 |
|---|---|
| 動物接触 | Bartonella（猫）、Brucella（家畜）、Coxiella（Q熱） |
| 性行動・HIV | 急性HIV、梅毒 |
| 渡航歴 | マラリア、デング熱、リケッチア症、腸チフス、レプトスピラ症 |
| 食品摂取 | Salmonella、A/B/E型肝炎 |
悪性腫瘍
中心はリンパ腫と白血病です。次いで骨髄異形成症候群、腎細胞癌、多発性骨髄腫、Castleman病などを考えます。FUOの悪性腫瘍は、はっきりした腫瘤よりも炎症反応上昇、LDH高値、肝脾腫、血球異常で気づくことが少なくありません。[6]
非感染性炎症性疾患
| 疾患 | 手がかり |
|---|---|
| 成人Still病 | 弛張熱（≥39℃）、サーモンピンク疹、関節痛、咽頭痛、著明なフェリチン上昇 |
| PMR / 巨細胞性動脈炎 | 高齢者、ESR高値、肩・腰帯の痛み、頭痛、顎跛行 |
| SLE | 若年女性、皮疹、関節痛、血球減少、蛋白尿 |
| 血管炎（GPA, PAN等） | 多臓器障害、ANCA、皮膚/腎/肺の同時病変 |
| サルコイドーシス | 両側肺門リンパ節腫脹、ACE高値、皮膚/眼病変 |
| 炎症性腸疾患 | 腹痛、下痢、血便、体重減少 |
日本の前向き研究[5]では、FUOの最多原因は非感染性炎症性疾患でした。年齢が高いほどPMR/巨細胞性動脈炎の重みは増します。
その他
見落としやすい原因：薬剤熱、PE/DVT、亜急性甲状腺炎、甲状腺機能亢進症、副腎不全、血腫、Kikuchi病、HLH/MAS、自己炎症性・周期性発熱症候群、詐病性発熱[6]
未診断
未診断で終わる例は珍しくありません。前向き研究では約2〜5割が最終的に未診断であり、日本の前向き研究[5]でも6か月時点で21.3%が未診断でした。未診断例の多くは転帰が比較的良好ですが、再燃や後から診断がつく例もあるため、追跡で病歴と身体所見を取り直すことが重要です。[7][8]
4. 特に見逃してはいけない疾患
培養陰性心内膜炎 — FUOの重要な原因（クリックして展開）
成人Still病（AOSD） — Yamaguchi基準（クリックして展開）
FUO症例の5〜10%を占めるとされます。診断には大項目2つ以上を含む計5項目以上が必要です（感度93%）。ただし除外診断が前提であり、感染症・悪性腫瘍・他の膠原病を除外してから判断します。
大項目：①39℃以上の弛張熱が1週間以上 ②関節痛が2週間以上 ③非掻痒性サーモンピンク疹 ④顆粒球増多（≥10,000/μL）
小項目：咽頭痛、リンパ節腫脹、肝脾腫、肝機能異常、RF・ANA陰性
フェリチン著明高値（>1,000 ng/mL以上、時に>10,000）は非常に強い手がかりです。[6]
HLH/MAS — HScoreによるスクリーニング（クリックして展開）
血球貪食性リンパ組織球症（HLH）/ マクロファージ活性化症候群（MAS）は、FUOの精査中に鑑別として浮上する重要な病態です。
HScore ≥168で感度100%、特異度94%と報告されています。以下の9項目で構成されます：
- 基礎免疫不全、発熱（≥38.4℃）、肝脾腫
- 血球減少（1〜3系統）
- フェリチン上昇（≥2,000で強く示唆）
- トリグリセリド上昇、フィブリノゲン低下
- AST上昇、骨髄の血球貪食像
FUOで著明なフェリチン上昇＋血球減少＋肝脾腫を見たら、HLH/MASを積極的に疑います。[6]
5. 検査の進め方 — 最小セット→PDC→PET/CT→生検
最低限そろえる検査
・CBC分画、包括的生化学（Ca・肝機能を含む）
・ESR、CRP、フェリチン
・血液培養3セット
・尿検査/尿培養
・結核検査（TST or IGRA）
・HIV 1/2検査
・画像：可能なら胸腹骨盤CTを早期に（困難なら胸部X線＋腹部超音波）
PDCがある場合
その臓器・病態に寄せて検査を追加します。PDC（potential diagnostic clues）を拾うために、以下を繰り返して確認します：[6][7]
| PDCの源泉 | 具体的に確認する項目 |
|---|---|
| 病歴の再聴取 | 薬剤、デバイス、手術/処置、渡航、動物接触、職業曝露、性行動、歯科治療歴、家族歴 |
| 身体診察の繰り返し | 皮疹、粘膜、リンパ節、肝脾、眼底、心雑音、側頭動脈、関節、脊椎叩打痛 |
| 基本検査の再評価 | 血液塗抹、LDH、フェリチン、蛋白分画、末梢血フローサイトメトリー |
PDCが乏しい場合 → PET/CT
・最小検査の後に早期に考慮すべき検査
・メタ解析での感度：84〜86%、診断寄与：55〜75%（研究により幅がある）
・従来のCTより30%以上高い診断yield
・生検部位の決定にも有用
・ただしPET/CT正常でも、孤立性側頭動脈病変は否定しきれない[6]
生検が必要な場合
PDCまたはPET/CTで標的を決めて生検するのが原則です。骨髄、リンパ節、肝、肺、皮膚、骨病変、側頭動脈など、当たりそうな場所を狙い撃ちします。[6][9]
6. 見逃しやすいポイント
| 落とし穴 | 正しいアプローチ |
|---|---|
| CRPだけで切る | 日本の前向き研究ではCRPに有意差なし、ESRが診断に寄与[5] |
| 地域差を考慮しない | 西太平洋＝炎症性疾患多い、東南アジア＝感染症多い[7] |
| PDCなしに血清検査を増やす | 標準化した最小検査＋標的検査の方が実用的[6][7] |
| 安定した古典型FUOで早すぎる経験的治療 | 経験的抗菌薬/ステロイドは診断の糸口を消す。例外は好中球減少・重症[6][10] |
| 薬剤歴を確認しない | 薬剤熱はFUOの重要な「その他」原因。系統的な薬剤確認が必須[6] |
| 身体診察を1回で終わらせる | FUOの診察は繰り返し行うことでPDCが拾える[6][7] |
7. 実地でのまとめ
Step 1: 病型を決める（古典型 / 院内 / 好中球減少 / HIV関連）
Step 2: 5群で機械的に並べる（感染症 / 悪性腫瘍 / 炎症性疾患 / その他 / 未診断）
Step 3: 最小検査セットを実施する
Step 4: PDCがあれば → 標的検査へ
PDCが乏しければ → 早期PET/CTへ
Step 5: PET/CTで標的が見えたら → 狙い撃ち生検
Step 6: 原因不明でも探索を止めず、病歴・身体所見を繰り返して取り直す
古典型FUOで特に重要な疾患は：結核、感染性心内膜炎（培養陰性を含む）、深部膿瘍、リンパ腫、成人Still病、巨細胞性動脈炎/PMR、薬剤熱、HLH/MASです。[4][5][6]
参考文献
