てんかん重積状態に対するベンゾジアゼピン治療：若手医師のための実践ガイド

Q: なぜ発作持続5分でベンゾジアゼピンを投与すべきなのですか？

従来の定義では30分持続を重積状態としていましたが、5分以上持続するけいれん発作が自然停止する確率は低く、時間経過とともにGABA(A)受容体の減少により薬理学的抵抗性が生じるためです。ILAEのガイドラインでは、神経障害を防ぐため5分での治療開始が強く推奨されています。

Q: 静脈ルートが取れない場合、どうすればよいですか？

ルート確保に手間取って時間を浪費してはなりません。大規模RCT（RAMPART試験）において、ミダゾラム筋注（成人10 mg）は静脈ルート確保を待つことなく即座に投与可能であり、病院到着時の発作消失率で静注ロラゼパムに劣らない高い有効性（73.4%対63.4%）が実証されています。小児では頬粘膜投与（ブコラム）も優れた選択肢です。

Q: ベンゾジアゼピンによる呼吸抑制が心配で少量しか使えないのですが？

呼吸抑制への懸念から用量不足に陥るケースが多く報告されています（ESETT研究では成人の83〜85%が推奨未満の初回用量でした）。しかし、発作が持続すること自体が低酸素脳症や重篤な呼吸不全を引き起こします。気道確保・酸素投与の準備を整えた上で、ガイドライン推奨の十分量をためらわずに投与することが重要です。

Q: 妊娠中の患者にてんかん重積状態が起きた場合、ベンゾジアゼピンを使ってよいですか？

使わなければなりません。てんかん重積状態による低酸素症やアシドーシスは母体および胎児の生命に直結するため、母児の救命と発作停止が最優先されます。催奇形性や胎児毒性の懸念を理由に救急治療としてのベンゾジアゼピン投与を差し控えてはならず、ガイドラインに沿って通常通り迅速に投与します。

てんかん重積状態（SE）は、発作持続5分で速やかな薬物介入が求められる緊急神経学的状態です。初期治療の中心となるベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム）について、最新ガイドラインに基づく投与タイミング、投与経路、薬物動態、有効性・安全性、過小投与の実態、および国内承認状況を実践的に解説します。

はじめに
ベンゾジアゼピン系薬剤はSE初期治療の第一選択
主なベンゾジアゼピン製剤の比較
けいれん性SEの初期対応フローチャート
非けいれん性SE（NCSE）のベンゾジアゼピン治療
おわりに：臨床現場での即応のために
よくある質問（FAQ）
参考文献・公式資料

はじめに： てんかん重積状態（status epilepticus, SE）は、けいれん発作が持続的または繰り返し起こり、発作間に意識が回復しない緊急神経学的状態です。特に全身けいれん性SE（convulsive SE, CSE）は最も頻度が高く、迅速な対応を要する重篤な状態です。

一方、非けいれん性SE（non-convulsive SE, NCSE）は外見上の激しい全身痙攣がないものの、脳波上てんかん発作活動が持続し意識障害や行動異常を呈する状態で、見逃されやすいものの適切な治療が必要です。国際抗てんかん連盟（ILAE）は2015年にSEの新定義を提唱し、全般強直間代けいれん性SEでは発作持続5分（$t_1$）で薬物治療を開始し、30分（$t_2$）を超えると長期的な神経障害リスクが急増するとしています（従来30分とされていた開始閾値を5分に短縮）¹。NCSEについても、焦点発作型では約10分持続（$t_1=10$分）、欠神発作型では10〜15分持続を治療介入の目安としています¹。

本記事では、SEの初期治療として中心的なベンゾジアゼピン系薬剤に焦点を当て、最新のエビデンスに基づく薬剤選択と投与タイミングの実践ポイントを解説します。対象は初期対応を担う若手医師や救急スタッフですが、臨床現場ですぐ役立つよう、主要薬剤（ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム）の薬物動態・投与経路・有効性・安全性を比較表にまとめ、けいれん性SE・非けいれん性SEそれぞれの初期対応フローを提示します。

参考として国際ガイドライン（ILAEや米国てんかん学会AES、欧州神経学会連合EFNS、Neurocritical Care Societyなど）の推奨やRCT・前向き多施設研究の結果を織り交ぜ、記事末に文献情報をバンクーバー形式で示します。

ベンゾジアゼピン系薬剤はSE初期治療の第一選択

てんかん重積状態の治療アルゴリズムは国際的にほぼ共通しており、第一段階の治療はベンゾジアゼピン系薬剤の投与から開始します。ベンゾジアゼピン系薬剤（以下、BZ系）はGABA_A受容体に結合してGABAの抑制性神経伝達を増強することで強力な抗けいれん効果を発揮し、即効性かつ忍容性が高いため世界中のガイドラインで初期治療の第一選択に位置づけられています。

米国てんかん学会（AES）のガイドライン（2016年）では、発作開始5～20分の初期治療相において「IMミダゾラム、IVロラゼパム、IVジアゼパムのいずれかを投与する」ことが確立された有効性を持つ第一選択（Level A）として強く推奨されています²。Neurocritical Care Society（NCS）のガイドライン（2012年）や欧州神経学会連合（EFNS）の成人診療指針（2010年）でも同様で、初期治療はベンゾジアゼピンの迅速な静注または筋注を原則としています^3,9。

重要：発作停止の鍵は「十分量を可能な限り早く投与する」ことであり、過度の呼吸抑制懸念から生じる**投与量不足（過小投与）**に陥らないよう注意が必要です。

例えばAESガイドラインはロラゼパム0.1 mg/kg（最大4 mg）静注を推奨していますが、大規模前向き研究であるESETT試験（Established Status Epilepticus Treatment Trial）の解析では、成人の初回投与でガイドライン推奨用量を満たしていたのはわずか17%（救急外来では15%、すなわち83〜85%が過小投与）であり、初回ロラゼパム投与の81%、ミダゾラム投与の76%がガイドライン推奨未満の用量であったと報告されています¹⁰。全投与を通じてもミダゾラムの85%超、ロラゼパムの76%超が過小投与でした¹⁰。初期治療において十分な用量を躊躇せず迅速に投与することが、SE重積化を防ぐ上で極めて重要です。

本邦においては、長年にわたりロラゼパム静注製剤が未承認であった経緯から、初期治療はジアゼパム静注が広く用いられてきました。しかし2020年に「ロラピタ®静注2mg」（ロラゼパム）が国内承認されたほか、ミダゾラム筋注（てんかん重積適応）や小児用頬粘膜投与液（ブコラム®口腔用液）が使用可能となり、国内外のエビデンスに沿ったBZ系薬剤選択が可能となっています。以下では主要なジアゼパム（DZP）、ミダゾラム（MDZ）、ロラゼパム（LZP）について、薬物動態、投与経路、有効性、安全性の特徴を比較します。

主なベンゾジアゼピン製剤の比較：ジアゼパム・ミダゾラム・ロラゼパム

以下の表に、SE初期治療で中心となる3薬剤（DZP、MDZ、LZP）の特徴をまとめます。薬物動態、投与経路、有効性、安全性、適応状況について包括的なエビデンスに基づいて整理しています⁴。

項目	ジアゼパム (DZP)	ミダゾラム (MDZ)	ロラゼパム (LZP)
薬物動態の特徴	高脂溶性で脳移行が極めて速いが再分布も速い。脳から組織・脂肪への再分布半減期が短いため、初回単回静注時の抗痙攣効果は短時間（15〜30分程度）で減弱し再燃しうる。消失半減期自体は24–48時間と長い。血中蛋白結合率は98%超。⁴	超短時間作用型。消失半減期は1.5–3.5時間と短い。pH<4の酸性水溶液では開環して水溶性となり筋注や粘膜投与に適するが、体内（生理的pH）では閉環して脂溶性となり速やかに脳関門を通過する。肝代謝（CYP3A4）で主に排泄される。⁴	中時間作用型で効果持続が長い。消失半減期は10–20時間。脂溶性はDZPよりやや低く（脳移行はDZPよりわずかに遅い）、分布容積が小さいため脳組織からの再分布が遅く、単回静注後の有効血中濃度が数時間持続する。肝臓でグルクロン酸直接抱合を受け排泄される。⁴
主な投与経路	IV: 主経路。即効性（発現1〜3分）だが作用持続が短い。 IM: 溶媒の関係で筋肉内吸収が遅く不確実なためSE急性期には推奨されない。 PR: 直腸投与（坐剤・注腸）。小児熱性けいれん時等にダイアップ®坐剤が頻用される。米国では直腸用ゲル製剤（Diastat®）あり。 IN: 米国で鼻噴霧液（Valtoco®）が承認（本邦未承認）。	IV: 静脈内投与で迅速な効果（1〜2分）。難治性SEの持続静注でも頻用。 IM: 注射液がSEに公式適応。IVライン未確保時に即座に投与可能（発現約5〜15分）。 Buccal: 頬粘膜投与。小児てんかん重積に対し「ブコラム®口腔用液」が本邦承認。 IN: 米国で鼻噴霧液（Nayzilam®）承認（本邦未承認）。家庭や施設でのレスキューに有用。 PR: 坐剤なし。	IV: 第一選択経路。静注後1〜3分で発現し、脳内作用が持続。本邦でも「ロラピタ®静注2mg」が承認・使用可能。 IM: 吸収は良好だがピーク到達に時間がかかるため急性期はIVが優先。 PO: 錠剤（ワイパックス®など）は慢性期用であり重積急性期には不適。
推奨初期投与量 (成人)	静注: 0.15–0.2 mg/kg（通常成人10 mg）を緩徐にIV投与（最大速度2〜5 mg/分）。効果不十分なら5〜10分後に同量追加可（最大20 mg）。小児は0.2–0.5 mg/kg。備考: 作用持続が短いため、発作停止後も必ず速やかに二次抗てんかん薬を併用する。	筋注: 0.2 mg/kg（体重40kg以上は10 mg、13〜40kgは5 mg）を筋注投与。静注: 0.1–0.2 mg/kg（成人5〜10 mg）を緩徐に静注。備考: 静脈路未確保時の第一選択。単回効果は短いため、発作停止後の追加抗てんかん薬または持続投与を準備する。	静注: 0.1 mg/kg（最大4 mg）を緩徐に静注（海外ガイドライン推奨）。本邦承認用法: 成人1回4mgを緩徐に静注。必要に応じて追加投与可能だが総投与量8mgまで。小児0.05〜0.1 mg/kg（最大4 mg）。備考: 単回投与で作用が持続する利点がある。製剤は要冷所保存（2〜8℃）。
有効性のエビデンス	多数のRCTで有効性が確立。静注単独での発作停止率は約60〜80%。ただし再分布により早期に発作が再発しやすい。直腸投与は小児の初期対応として長年広く使われてきた。	病院前SEの大規模RCT（RAMPART試験）において、IMミダゾラム群の73.4%（329/448）が病院到着時に発作消失し、IVロラゼパム群の63.4%（282/445）を上回った（絶対差10.0%、95%CI 4.0-16.1、非劣性・優越性P<0.001）⁵。小児救急では頬粘膜MDZが直腸DZPより高い発作停止率（56%対27%、差29%）を示した⁷。成人居住施設での研究でも経鼻MDZと直腸DZPは同等の有効性を示し、患者・介護者の76%（21組中16組）が経鼻スプレーを選択した⁶。	静脈路が確保されている状況において最も高い発作停止率と持続性を有する。単回投与で約65〜85%の発作を停止させ、DZPと比較して発作再燃が有意に少ない。本邦でもロラピタ®静注2mgの承認により、国際標準であるLZP静注が標準的選択肢となった。
安全性・注意事項	呼吸抑制・低血圧: 急速静注や反復投与で増強。プロピレングリコール溶媒による血管痛・静脈炎に注意。妊娠中: SEは母児の低酸素症を招く重篤な緊急事態であり、妊娠を理由に投与を躊躇してはならず発作停止を最優先する。	呼吸抑制・血圧低下: 特に持続静注時や高齢者で注意。水溶性製剤のため局所血管刺激はDZPより少ない。耐性: 持続点滴時にタキフィラキシーが生じることがある。短時間作用型のため投与後の鎮静遷延は少ない。	呼吸抑制: 投与時は気道確保と呼吸モニタリングを行う。DZPと同様に過量投与や併用薬に注意。保存管理: 静注製剤（ロラピタ®）は冷所保存（2〜8℃）が必要であり、救急カートや常温常備時の管理に留意する。

表：主要ベンゾジアゼピン系薬剤の特徴比較（成人SE初期対応に関連する事項）⁴

Illustration of buccal administration of midazolam (Buccolam®) to a sleeping child using an oral syringe — 寝ている小児の頬粘膜にシリンジでブコラム®（ミダゾラム）を投与する手技の模式図

3剤にはそれぞれ明確な特徴があります。**静脈路が確保できている場合は効果持続が長いロラゼパム静注（ロラピタ®）**が第一選択として最も推奨され、**静脈路確保に時間を要する現場や病院前ではミダゾラム筋注（または経頬・経鼻投与）**が迅速性に優れ極めて有用です。ジアゼパム静注も広く利用可能ですが、再分布による作用時間の短さから、発作が止まった後も油断せず速やかに二次抗てんかん薬の併用・準備を行う必要があります。

けいれん性SEの初期対応フローチャート：ベンゾジアゼピン投与タイミング

全身けいれんを伴うけいれん性SE（CSE）では、発作持続時間5分を超えた時点で直ちに治療を開始します。以下に標準的な治療の流れを示します（AES 2016および国際ガイドラインに基づく）^2,3。

けいれん性てんかん重積状態（CSE）の標準的治療アルゴリズム：初期治療相でベンゾジアゼピンを十分量投与し、難治化させないことが予後を左右します。

0～5分: スタビライゼーション段階 – 気道確保・高濃度酸素投与、呼吸循環の評価。発作持続時間の時計を開始。迅速血糖測定を行い、低血糖（<60 mg/dL）があれば直ちに補正（成人なら50%ブドウ糖液50 mL静注、小児なら10%ブドウ糖液2 mL/kg）。可能であれば静脈路確保と採血（電解質、抗てんかん薬血中濃度、血液ガス、中毒スクリーニング等）を行います。
5～20分: 初期治療段階（ベンゾジアゼピン投与） – 発作が5分以上持続する場合、直ちにベンゾジアゼピン系薬を投与します。状況に応じた選択肢は以下の通りです²。
- 静脈路が確保できている場合: ロラゼパム静注 0.1 mg/kg（最大4 mg）を1〜2分かけて緩徐に静注（本邦承認用量：成人1回4 mgを緩徐静注）。またはジアゼパム静注 0.15～0.2 mg/kg（通常10 mg）を緩徐に静注（最大速度2〜5 mg/分）。ロラゼパムは効果持続時間が長く再燃が少ない利点があります。
- 静脈路が直ちに確保できない場合: ミダゾラム筋注 0.2 mg/kg（成人または体重40 kg以上では10 mg、13〜40 kgでは5 mg）をただちに筋肉内投与します。RAMPART試験で示されたように、静脈路確保のタイムロスをなくし即座に筋注できるため、病院前やルート確保困難例ではIVロラゼパムと同等以上の発作消失率を示します⁵。小児では頬粘膜ミダゾラム（ブコラム®）や直腸ジアゼパム坐剤も有効な選択肢です⁷。
💡実践のポイント: 初回投与後、発作が止まらない場合は5〜10分あけて1回まで追加反復投与が可能です（例：ロラゼパム計8 mgまで、ジアゼパム計20 mgまで）。ただし、初期治療のベンゾジアゼピン投与を複数回繰り返しても止まらない場合は、徒らにBZ系を追加し続けて時間を浪費してはならず、速やかに**二次治療（抗てんかん薬静注負荷）**に移行する必要があります。また、投与中は呼吸抑制に備えてバッグバルブマスクや気管挿管の準備を整えておきます。
20～40分: 二次治療段階（確立した重積状態：Established SE） – ベンゾジアゼピン初期投与でも発作が停止しない場合、躊躇せず第二段階の抗てんかん薬静注負荷を開始します。ESETT試験などで有効性と安全性が検証されており、具体的にはホスフェニトイン（20 mg PE/kg、最大1500 mg PE）、レベチラセタム（60 mg/kg、最大4500 mg）、バルプロ酸（40 mg/kg、最大3000 mg）の静注負荷を行います（3剤間で有効性に有意差なし）。施設で迅速に使用可能な薬剤を選択します。
40分以降: 三次治療段階（難治性重積状態：Refractory SE） – 二次治療薬の十分量負荷を行っても発作が止まらない難治性SEでは、集中治療室（ICU）管理下で全身麻酔薬（ミダゾラム持続静注、プロポフォール、チオペンタール等）を用いた薬物性昏睡療法を導入し、持続脳波モニタリング（cEEG）下でバースト抑制または発作活動消失を目標に管理します。

けいれん性SEの管理において最も重要なのは、「発作5分を過ぎたらためらわず十分量の初期BZ系を投与すること」です。時間が経過するにつれてGABA_A受容体の細胞内移行（内在化）とNMDA受容体の増加が起こり、ベンゾジアゼピンに対する薬理学的抵抗性が急速に獲得されるため、早期投与こそが最大の成功要因となります。

非けいれん性SE（NCSE）のベンゾジアゼピン治療：ポイントと流れ

非けいれん性てんかん重積状態（NCSE）は、明らかな全身性痙攣を伴わないものの、意識障害、もうろう状態、錯乱、奇異な行動、あるいは微細なミオクローヌス（眼瞼や口唇のピクつき）を呈し、脳波上でてんかん発作波が持続する状態です。重症患者や心肺蘇生後、急性脳卒中、あるいは高齢者の原因不明の意識障害でしばしば認められます。

NCSEの治療原則も基本的にはベンゾジアゼピンによる発作停止が第一選択となりますが、臨床対応においては以下の重要ポイントがあります。

① 診断確定と「診断的治療」の意義: NCSEは外見上けいれんがないため診断が遅れがちです。原因不明の急性意識障害やもうろう状態では積極的に脳波検査を手配します。脳波モニタリングが直ちに得られない場合や診断に迷う場合、**ベンゾジアゼピンの試験的静注（診断的治療：ロラゼパム1〜2 mgまたはミダゾラム2〜3 mg静注）**を行い、意識状態の速やかな改善や脳波上の発作波消失を確認することが臨床的に極めて有用です。
② 病態に応じた鎮静深度の配慮: 痙攣後昏睡に引き続いて生じる重篤なNCSEではCSEと同様に積極的な治療介入（ロラゼパム0.1 mg/kg静注等）を行いますが、高齢者の欠神発作重積や焦点性NCSEなど意識が保たれている軽症例では、過剰なBZ系投与による呼吸抑制や鎮静遷延でかえって全身状態が悪化することを防ぐため、少量からの漸増が選択されることもあります。
③ 難治例における治療強度（麻酔導入の判断）: 初期ベンゾジアゼピンに反応しない場合、レベチラセタム、ホスフェニトイン、バルプロ酸等の二次治療薬を追加します。さらに難治性となった場合、けいれん性SEでは直ちに全身麻酔（人工昏睡）が推奨されるのに対し、非けいれん性SEの難治例では、侵襲的な挿管・人工麻酔管理に伴う合併症（人工呼吸器肺炎や血圧低下）のリスクを考慮し、直ちに麻酔薬昏睡に進まず非麻酔性の抗てんかん薬を追加併用してコントロールを図る方針が専門医の間で支持される傾向があります（韓国てんかん専門医サーベイ報告）⁸。全身状態と原疾患を総合的に評価し、集中治療医や神経内科専門医と連携して方針を決定します。

おわりに：臨床現場での即応のために

てんかん重積状態（SE）の治療は「時間との戦い」です。適切な薬剤を、適切な経路で、**十分な用量で躊躇なく投与できるか**が、患者さんの予後と脳保護を決定づけます。

実践のまとめ：

発作5分持続で即座に初期治療開始：静脈路があればロラゼパム静注（国内：ロラピタ®4mg）またはジアゼパム静注（10mg）。静脈路未確保ならミダゾラム筋注（10mg）を直ちに選択。小児では頬粘膜ミダゾラム（ブコラム®）も重要。
過小投与の回避：呼吸抑制を恐れるあまり推奨用量未満で投与される例が多いが、初期に十分量を投与することが重積停止に最も効果的。
止まらなければ迅速に二次治療へ：BZ系を2回まで投与しても止まらなければ、速やかにホスフェニトイン、レベチラセタム、バルプロ酸の静注負荷へ移行する。
NCSEも見逃さない：意識障害の遷延や奇異な行動ではNCSEを疑い、脳波確認やBZ系試験投与を検討する。

ベンゾジアゼピン系薬剤の特徴を熟知し、迅速かつ的確な初期対応を実践してください。

発作を止めた後のもうろう状態への対応については、以下の関連記事も参照してください。

blog.ichisouzo-lab.com

よくある質問（FAQ）

Q1. なぜ発作持続5分でベンゾジアゼピンを投与すべきなのですか？

従来の定義では30分持続を重積状態としていましたが、5分以上持続するけいれん発作が自然停止する確率は低く、時間経過とともにGABA_A受容体の減少により薬理学的抵抗性が生じるためです。ILAEのガイドラインでは、神経障害を防ぐため5分（$t_1$）での治療開始が強く推奨されています。¹

Q2. 静脈ルートが取れない場合、どうすればよいですか？

ルート確保に手間取って時間を浪費してはなりません。大規模RCT（RAMPART試験）において、ミダゾラム筋注（成人10 mg）は静脈ルート確保を待つことなく即座に投与可能であり、病院到着時の発作消失率で静注ロラゼパムに劣らない高い有効性（73.4%対63.4%）が実証されています。⁵ 小児では頬粘膜投与（ブコラム®）も優れた選択肢です。⁷

Q3. ベンゾジアゼピンによる呼吸抑制が心配で少量しか使えないのですが？

呼吸抑制への懸念から用量不足に陥るケースが多く報告されています（ESETT研究では成人の83〜85%が推奨未満の初回用量でした）。¹⁰ しかし、発作が持続すること自体が低酸素脳症や重篤な呼吸不全を引き起こします。気道確保・酸素投与の準備を整えた上で、ガイドライン推奨の十分量をためらわずに投与することが重要です。

Q4. 妊娠中の患者にてんかん重積状態が起きた場合、ベンゾジアゼピンを使ってよいですか？

使わなければなりません。てんかん重積状態による低酸素症やアシドーシスは母体および胎児の生命に直結するため、母児の救命と発作停止が最優先されます。催奇形性や胎児毒性の懸念を理由に救急治療としてのベンゾジアゼピン投与を差し控えてはならず、ガイドラインに沿って通常通り迅速に投与します。

監修：今村久司（京都大学医学部卒・医学博士、滋賀県の脳神経内科医、脳神経内科専門医・指導医、総合内科専門医・指導医、てんかん専門医・指導医）

本文の根拠確認日：2026年10月4日。本記事は医療従事者向けの臨床実践情報です。個々の患者の診療方針は主治医が判断してください。

参考文献・公式資料

国際学会ガイドライン、原著RCT論文、および国内承認添付文書の該当箇所を確認しました。各文献番号からPubMedまたはDOIへ移動できます。

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Glauser T, Shinnar S, Gloss D, Alldredge B, Arya R, Bainbridge J, et al. Evidence-Based Guideline: Treatment of Convulsive Status Epilepticus in Children and Adults: Report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society. Epilepsy Curr. 2016;16(1):48-61. doi:10.5698/1535-7597-16.1.48. PMID:26900382.
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