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妊娠中の抗てんかん薬リスクガイド | Claude | Claude
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作者コメント
ブログ開始直後に取り扱った内容ですが、AIも、ブログづくりも成長したので記事を新しくします。9月7日でブログ開始半年になります。
📚 目次
はじめに
てんかんを持つ女性の妊娠管理では、「発作の抑制」と「胎児への影響」のバランスが重要です。抗てんかん薬（近年は"抗発作薬(ASM)"とも呼ばれます）の胎児催奇形性（奇形発生リスク）には薬剤間で大きな差があり、各国のガイドラインでも可能な限り催奇形性リスクの低い単剤を最低有効用量で用いることが強調されています。本記事では主要な抗てんかん薬10種について、最新のエビデンスに基づいた妊娠中の催奇形性リスク評価と管理指針をまとめます。また、日本てんかん学会のガイドラインと海外の最新ガイドライン（AAN/AES（米国）、ANZAN（豪州NZ）、NICE（英国）、EMA（欧州医薬品庁）など）の推奨の比較・補足も行います。さらに各薬剤ごとに用量依存性の有無や血中濃度モニタリングの必要性、授乳中の安全性にも触れます。妊娠可能年齢のてんかん女性を診療する専門医の一助になれば幸いです。
抗てんかん薬全般の妊娠管理ポイント
まず総論として、妊娠中の抗てんかん薬使用に関する基本原則を押さえておきます。
- 単剤療法の徹底： 妊娠中は可能な限り抗てんかん薬の多剤併用を避け、単剤での発作コントロールを目指します。多剤併用は催奇形性リスクを累積的に高め、特にバルプロ酸(VPA)+カルバマゼピン(CBZ)やフェニトイン(PHT)+プリミドン+フェノバルビタールの併用は著明なリスク増加が報告されています。やむを得ず併用となる場合も、リスクの高い組み合わせは避けるべきです。
- 催奇形性リスクの低減： 可能な限りリスクの低い薬剤を選択し、妊娠前から計画的に薬剤変更・調整します。一般集団の自然発生奇形率は約2～5%ですが、抗てんかん薬曝露児では4～10%と2～3倍高いとの報告があり、薬剤によってそのリスクは大きく異なります。特にバルプロ酸は突出してリスクが高く、ラモトリギン(LTG)やレベチラセタム(LEV)はリスクが低いことが多くのデータで示されています（詳細は各薬剤の項で後述）。
- 用量は必要最小限に： 高用量になるほど奇形率が上昇する薬剤が多いため、可能な範囲で最低有効用量に調整します。後述するように、バルプロ酸、カルバマゼピン、ラモトリギン、フェノバルビタールなどで用量依存性が示されています。日本のガイドライン案では具体的目安として「VPAは1日1000mg以下、CBZは400mg以下、PHTは200mg以下」が望ましいとされています[1]。特にバルプロ酸については1000mg/日を超えると奇形率が約30%に達するとの報告もあり、高濃度ピークを避けるため徐放剤（徐放製剤）の使用が推奨されています。
- 治療継続と発作予防： 妊娠中も発作抑制を最優先します。強直間代発作などは母体・胎児双方に有害であり、低酸素や外傷による流産・奇形リスクを高める可能性があります。したがって、妊娠判明後の安易な減量・中止は避け、コントロール良好な薬物療法は継続します（特に全身けいれんを抑制している薬は妊娠中に無理に他剤へ変更しないほうがよいとされています）。妊娠前から計画的に最適な治療に調整しておくことが理想です。
- 葉酸補給： 全ての妊娠希望女性に葉酸補給が推奨されます。特にバルプロ酸やカルバマゼピンでは葉酸代謝低下により神経管閉鎖障害のリスクが高まるため、0.4～0.6mg/日の葉酸内服が望ましいとされています（海外では高用量葉酸〔4～5mg〕を推奨する意見もあります）。葉酸は神経管奇形の予防だけでなく、抗てんかん薬による発達遅滞リスクを軽減する可能性も示唆されています。
- 血中濃度モニタリング： 妊娠中は薬物動態が大きく変化し、血中濃度の低下や蛋白結合率の変化が起こります。特にラモトリギンは妊娠後期に非妊時の40%程度まで血中濃度が低下することがあり、レベチラセタムも50%以上濃度低下し得ると報告されています。こうした薬剤は定期的に血中濃度を測定し、必要に応じて用量調整することが推奨されます（詳細後述）。一方、フェニトインやバルプロ酸など蛋白結合型の薬剤では、妊娠によるアルブミン低下で総濃度が見かけ上低下しても遊離型濃度は維持または上昇している可能性があります。そのため、総濃度のみで安易に増量すると過量投与になる懸念があり、必要時は遊離濃度の測定や臨床症状を考慮した調整が推奨されます。
- 分娩・新生児管理： 本稿の主題から離れますが、妊娠後期には酵素誘導性薬剤（CBZ, PHT,フェノバルビタールなど）使用例で新生児出血傾向予防のビタミンK投与、分娩時の発作予防、出産後の薬物動態変化への対応（産後は急激に濃度上昇するため元の維持量へ減量する）なども考慮が必要です。しかし大半（>90%）は通常分娩が可能であり、適切に管理すれば多くのてんかん女性が安全な出産と育児を達成しています。
以上を踏まえ、次章以降で各薬剤のリスクと対応を具体的に見ていきます。
主な抗てんかん薬の催奇形性リスク比較
まず最初に、対象とする主要抗てんかん薬10種について、妊娠中の大奇形発生率および推奨度の比較を以下の表にまとめます。これは欧州の妊娠レジストリ（EURAPなど）や各種研究のデータ、およびガイドラインの推奨に基づいています。
| 薬剤（略号） | 大奇形発生率(単剤) | 主な奇形の特徴・その他リスク | 妊娠中の推奨度（総合評価） | 用量依存性 | 血中濃度モニタリング | 授乳中の安全性[1] |
|---|---|---|---|---|---|---|
| バルプロ酸 (VPA) | 約10％（最も高い） ※用量多いとさらに上昇 |
神経管閉鎖障害（特に二分脊椎）、心奇形、口唇口蓋裂、四肢奇形など多彩 児の認知発達遅延・自閉症リスク |
原則禁忌（他に選択肢なければ最低用量で使用）[2] | 有（>800–1000mgで急増） | 必要（総濃度低下も遊離濃度要注意） | 安全（移行少） |
| ラモトリギン (LTG) | 約2～3％（低リスク） | 特定の奇形増加は示されず（一部で口唇裂わずか増加との報告） | 第一選択肢（安全性高く妊娠希望時に推奨） | 有（>300mgでやや増加傾向） | 必要（妊娠で代謝↑→濃度低下大） | ほぼ安全（移行多いが有害報告稀） |
| レベチラセタム (LEV) | 約2～3％（低リスク） | 特定の奇形増加報告なし（心奇形わずか増加との報告もあるが有意差なし） | 第一選択肢（安全性高く妊娠希望時に推奨） | 不明/軽度（明確な容量効果なし） | 必要（妊娠でクリアランス↑） | ほぼ安全（移行あるが有害報告少） |
| カルバマゼピン (CBZ) | 約4～5％（中等度） | 神経管欠損（約1％が二分脊椎）、口蓋裂、心奇形、指趾の低形成など | 条件付き容認（代替薬が有効ならそちらを優先） | 有（>700mgで上昇） | 考慮（濃度低下は中等度） | 安全（移行中等度、児への影響少） |
| フェニトイン (PHT) | 約6％（中等度） | 胎児性ヒダントイン症候群（顔面奇形、指趾の発育不全）; 心奇形, 口蓋裂など | 条件付き容認（可能なら他薬へ変更検討） | 不明（高用量で症候頻度↑か） | 必要（遊離濃度の測定推奨） | 安全（移行少） |
| ゾニサミド (ZNS) | データ限定（一部13％との報告も） | 心奇形報告例あり; 胎児発育不全（SGA）増加 | 情報不足（可能なら他の実績薬剤を優先） | 不明 | 不明（必要時は個別判断） | 注意（移行し、中止で離脱症状例あり）[2] |
| トピラマート (TPM) | 約4％（中等度） | 口唇口蓋裂（オッズ比~5–10倍）、低出生体重(SGA)、児の知的障害リスク | 原則避ける（代替不可時は厳重管理下で） | 不明/疑い（高用量でリスク増との指摘） | 考慮（濃度低下報告あり） | ほぼ安全（移行やや高いが注意深く観察） |
| ペランパネル (PER) | データ限定（報告96件で重大奇形1件） | 特定の奇形パターン報告なし（動物実験で発育遅延）; 新生児禁断症状報告例 | 情報不足（可能なら他薬を優先） | 不明 | 考慮（妊娠で濃度低下の予測） | 不明（データ不足） |
| ラコサミド (LCM) | データ限定（約2.3％：44件中1件） | 特定の奇形増加報告なし（現時点で有意なシグナルなし） | 情報不足（可能なら他薬を優先） | 不明 | 不明（必要時は個別判断） | ほぼ安全（移行少ないと推定） |
| ブリバラセタム (BRV) | データ限定（症例報告3例でMCM 0件） | 特定の奇形増加報告なし（LEVと類似構造のため安全性期待） | 情報不足（可能なら他薬を優先） | 不明 | 不明（必要時は個別判断） | 不明（データ不足） |
薬剤ごとのリスク解説
上記の表より、バルプロ酸は突出して高い催奇形性リスクを持ち、トップ3の"避けるべき薬剤"（VPA・フェノバルビタール・TPM）は海外ガイドラインでも妊娠中原則禁忌とされています。一方、ラモトリギンやレベチラセタムは奇形リスクが2-3%程度と一般人口と大差なく、各国で第一選択薬として推奨されています。
カルバマゼピンは中程度のリスクですが古くから使用実績があり、日本を含む多くのガイドラインで「場合によって許容される選択肢」です。フェニトインも同様に中程度リスクで、可能なら他剤へ切替検討対象ですが、コントロール上必要なら慎重に継続します。また、ゾニサミド・ラコサミド・ペランパネル・ブリバラセタムといった新規薬は人胎児でのデータが不足しており、安全性は現時点で"不明"です。したがって「使わないに越したことはない」との立場ですが、他に有効薬がない難治性てんかんでは使わざるを得ないケースもあり得ます。その際は患者と十分にリスク・ベネフィットを話し合い、慎重なモニタリング下で使用します。
以下、各薬剤ごとに詳細を解説します。
バルプロ酸（VPA：バルプロ酸ナトリウム）
〈奇形発生リスク〉
バルプロ酸の催奇形性リスクは全抗てんかん薬中で最も高く、単剤療法時の大奇形発生率は約10％と報告されています。具体的な奇形として神経管閉鎖障害（NTD）が有名で、特に二分脊椎はVPA内服妊婦の約1～2%に生じるとされています（一般人口では0.1～0.2%）。このNTDリスクはVPAが胎児の葉酸代謝を阻害するためと考えられ、妊娠前からの十分な葉酸補給が推奨されます。その他、心血管奇形、口唇口蓋裂、泌尿生殖器奇形、肢体奇形など様々な先天異常が増加し、多岐にわたる奇形パターンが報告されています。さらに小奇形（顔貌や指の軽度異常）や発達遅滞を伴う「胎児バルプロ酸症候群」も知られます。
重要なのはVPAの「用量依存性」です。妊娠時の1日投与量が高いほど奇形率が上昇することが知られ、例えば1日<700mgでは奇形率約5%だが、>1500mgでは15%以上に達するとの報告があります。日本ガイドラインでも「可能な限り600mg/日以下にすべき」とされ、特に1000mgを超える高用量では奇形率29.8%とのデータが引用されています。そのため、どうしてもVPAが必要なときは徐放剤（徐放錠）に置換して血中濃度のピークを緩和しつつ、最小有効用量まで減量する工夫が推奨されます。
加えてVPAは神経発達への悪影響も重大です。NEAD試験などの研究で、子どものIQ低下（6歳時で平均9~10ポイント低下）や自閉スペクトラム症のリスク増加が報告されており、これも用量が高いほど顕著でした。例えば上記北欧研究では、VPA単剤暴露児の自閉症リスクが非曝露児の約2.4倍に達し、知的障害リスクも約2.5倍とトップラマート(3.5倍)と並び最悪クラスでした。こうした認知・行動面への影響は他の抗てんかん薬ではほとんど見られず、VPA特有の問題とされています。
〈妊娠中の推奨度〉
以上の理由から各国ガイドラインでVPAは極力避けるべき薬剤と位置づけられています。欧州EMAは2018年以降「妊娠中の使用禁止」を明確化し、片頭痛や双極性障害に対しては禁忌、てんかんに対しても代替不能例以外は禁止としました。英国NICEも「55歳未満（男女問わず）には原則開始しない」「妊娠可能な女性には他に選択肢がない場合のみ、避妊計画(PPP)を徹底した上で使用」と勧告しています[2]。米国AAN/AESの2024年ガイドラインも、VPAとフェノバルビタール、トピラマートは妊娠中および妊娠を望む女性に極力用いるべきでないとしました。日本てんかん学会も「VPAは催奇形性・認知機能障害リスクが高い。やむを得ず使う場合も600mg程度以下とすべき」と強く注意喚起しています。
例外的にVPAが必要なケースについて
ただし例外的にVPAが必要なケースも存在します。たとえば全般てんかん（特に強直間代発作やミオクロニー発作を伴う症候群：JMEなど）ではVPAが最も有効な場合が多く、他剤で発作抑制困難なとき安易にVPAを除外すると母体に致命的な発作が起こる恐れがあります。このような「代替困難な難治性全般てんかん」では、患者と家族に十分リスクを説明した上で慎重にVPAを継続する判断もあり得ます。その際も前述のリスク低減策（徐放剤・低用量・葉酸投与）を最大限講じ、妊娠中は詳細な奇形スクリーニング（絨毛検査や胎児超音波での脊椎・心臓評価など）を検討します。
〈血中濃度モニタリング〉
VPAは主にグルクロン酸抱合で代謝されますが、妊娠に伴うクリアランス変化は比較的少ない部類です。それでも後期にはやや血中濃度が低下することがあるため、発作再燃に注意しつつ必要なら濃度測定を行います。注意すべきは強い蛋白結合（>90%）により見かけの総濃度低下が起こりやすい点です。妊婦では低アルブミンのため総VPA濃度が非妊時の半分以下になることもありますが、実際には遊離型（有効成分）濃度は維持されていることが多いです。従って、総濃度だけで判断してむやみに増量しないよう注意が必要です。症状や遊離VPA濃度を見ながら調整しましょう。
〈授乳中の安全性〉
VPAは母乳中移行が少ない薬剤です（乳汁中濃度は血中の5～10%程度）。そのため授乳は比較的安全と考えられています。実際、VPA服用母の母乳児で有害事象はほとんど報告されていません。ただし他の酵素誘導薬と併用中は児の肝機能や凝固能への影響に留意します。またVPAは授乳中の児の眠気や哺乳力低下も起こしにくいとされます。総合的に、VPA服用でも母乳栄養のメリットが勝るため母乳は可能な限り続けることが推奨されています。
ラモトリギン（LTG）
〈奇形発生リスク〉
ラモトリギンは近年の研究で奇形リスクが最も低い薬剤の一つと判明しました。単剤療法時の大奇形率は約2～3%と、てんかんのない母集団とほぼ差がない水準です。実際、欧州のEURAPレジストリにおけるLTG単剤暴露児の奇形率は2.9%（74/2514例）で、対照的にVPAでは10.3%でした。英国や北米のデータでも同様に2～4%前後で推移しており、これまでLTGで特定の奇形が有意に増えるとの結論は出ていません。一時期、「LTG高用量で口唇裂が増加」との報告があり議論を呼びましたが、その後の大規模解析では統計的有意差は否定されています。したがって現在、LTGは「催奇形性はほぼないか、あってもごく僅か」と評価されています。
〈妊娠中の推奨度〉
上記の安全性から、LTGは妊娠希望の女性に第一選択として推奨されます。米国AAN/AESガイドライン(2024)でも「可能な限りLTGまたはLEVを用いる」よう強く推奨されました。英国NICEも「生殖可能年齢女性にはLTGやLEVなどリスク低い薬をまず検討」としています。日本の指針でも「LTG単剤は奇形発生率が低い」と明記されており、発作型が合致するなら優先的に選択すべき薬剤です。特に部分発作や強直間代発作を主とする症例ではCBZからLTGへの切替も選択肢になります。また双極性障害の治療薬としてもLTGは用いられるため、妊娠を計画する女性に対しバルプロ酸の代替として推奨されます。
〈用量依存性〉
LTGもある程度の用量依存性が示唆されています。EURAP解析では325mg/日以下の低中用量群に比べ、高用量群（>325mg）で有意に奇形率が増加していました。もっとも高用量群でも奇形率は5%未満であり、リスク増加幅はVPAほど大きくありません。実臨床ではLTGを必要以上に避ける必要はなく、高用量でも他剤より安全と考えられます。しかし可能なら200～300mg/日以下で発作をコントロールできるよう調整することが望ましいでしょう（なお併用薬の相互作用でLTG血中濃度は大きく変動するため注意）。
〈血中濃度モニタリング〉
LTGは妊娠中の血中濃度変化が顕著な代表薬です。妊娠が進むと代謝酵素（UGT）の活性亢進や血漿量増加により、LTG血中濃度は非妊娠時の50～70%減少することが頻繁に起こります。特に妊娠後期に著しく、冒頭でも述べた通り非妊娠時の40%まで低下した例もあります。そのため、妊娠中は月1回程度のLTG血中濃度測定を行い、ベースラインの濃度比50%以下に下がっていないか確認することが推奨されます。症状や血中濃度に応じて段階的にLTG用量を増量し、発作予防に努めます。実際、ある研究では妊娠中にLTG用量を平均2.4倍に増やす必要があったと報告されています。出産直後には代謝が急速に元に戻り濃度上昇するため、増量分は産後2週間かけて漸減して元の維持量に戻すことになります（これを怠ると産褥期に母体のLTG過量によるめまいや眠気が起こるので注意）。
〈授乳中の安全性〉
LTGは母乳中への移行率が比較的高く、乳汁中濃度は母血中の30～60%に達します。しかし新生児はLTGを代謝・排泄できるため、母乳暴露により有害事象が起きる頻度は低いです。ごく稀に哺乳児に発疹（LTGによるスティーブンス・ジョンソン症候群の懸念）や過度の眠気が報告されたことがありますが、大半は問題なく授乳できています。エビデンス的にもLTG母乳暴露児の発達に悪影響は認められないとの報告があり、専門家も授乳を支持しています。従って、LTG服用中でも母乳育児は基本的に安全と考えてよいでしょう。念のため児に発疹が出ないか、過度に眠ってばかりいないか等を観察してください。
レベチラセタム（LEV）
〈奇形発生リスク〉
レベチラセタムもラモトリギンと並び安全性の高い薬剤です。単剤療法時の大奇形率は約2～3%と低く、統計上有意な奇形リスク上昇は認められていません。EURAPではLEV単剤で2.8%（17/599例）の奇形率でした。UKエピレジストリや北米レジストリでも2～3%程度です。主な先天奇形の内訳を見ると、心室中隔欠損などの心奇形がいくつか報告されていますが、頻度は一般集団と差がない範囲です。また一部で軽度の発達遅滞が指摘されたケースもありますが、他因子（母親のてんかん自体や併用薬）の影響を除外できず、LEV固有の問題とは言えません。現時点でLEVに特有の催奇形性は確認されていないと結論づけられます。
〈妊娠中の推奨度〉
LEVはその安全性から妊娠希望女性の第一選択薬の一つです。米国ガイドラインでは「LEVもLTGと並んで推奨」とされ、NICE指針でも部分発作型・全般発作型を問わずLEVが推奨選択肢に挙げられています。日本でもLEV（商品名イーケプラ）は比較的新しい薬ですが、女性への優先的使用が支持されています。特にミオクロニー発作や強直間代発作を抑える作用があり、JMEなどでVPAの代替として有用です。実際、欧州ではJMEの女性にLEVを第一選択とする流れがあります。但しLEV単剤で発作コントロールが不十分な場合、やむを得ずVPA併用となることもあります（この場合もVPA用量を極力抑える努力をします）。
〈用量依存性〉
LEVは一般に明確な用量依存性が認められていないとされます。他の薬剤と異なり、EURAP解析でも用量による奇形率の有意差は検出されませんでした。試験で使用されたLEV用量（250～4000mg/日）の範囲内では、安全性プロファイルに大きな変化はないようです。したがってLEV使用時は発作抑制を最優先し、必要なら高容量（3000mg超）も用いて構いません。なおLEVはモノセラピー時でも他剤より若干高い中止率（効果不十分例が一定数存在）がありますが、その場合でも安易にVPAへ切り替えるのではなく併用療法や他の新規薬（ラコサミド等）の追加で乗り切ることが推奨されます。
〈血中濃度モニタリング〉
LEVも妊娠で血中濃度が大きく低下する薬剤です。機序は主に糸球体濾過速度の上昇（腎排泄型のため）ですが、一部肝代謝もあるため酵素誘導の影響も考えられます。報告では妊娠後期のLEV血中トラフ値が非妊時より50～60%低下し、特に高用量時に顕著とされています。そのため発作再発を防ぐには定期的な血中濃度チェックが望ましく、LTGほど頻回でなくとも各妊娠期に1回程度は測定し、基準値から半減以上低下していれば増量を検討します。患者には「妊娠中は代謝が速くなるので薬の効きが悪くなる可能性がある」と説明し、症状の変化に注意してもらいます。産後は腎機能が正常化しLEV濃度が急上昇することがあるため、出産直後から1週間おき程度に減量し、産前の維持量に戻すのが一般的です。
〈授乳中の安全性〉
LEVは母乳への移行率が比較的高く、乳中濃度は母血中の約30～70%との報告があります。それでも多くの症例で授乳による有害影響は見られていません。ごく一部で哺乳児の一過性の過敏性や傾眠が指摘されたケースもありますが、直接の因果関係は不明です。総じてLEV服用母でも母乳育児は安全と考えられており、海外のエビデンスも「LEV母乳暴露児の発達スコアに差なし」と支持しています。よってLEV使用中も授乳は可能です。但し、LEVと併用中の他剤（例えばゾニサミドなど）が母乳中に蓄積しやすい場合もあるため、薬剤全体を考慮して判断します。基本は児の様子を見ながら授乳を続けて問題ありません。
カルバマゼピン（CBZ）
〈奇形発生リスク〉
カルバマゼピンは古典的な抗てんかん薬でありながら、奇形リスクは中程度とされています。単剤時の大奇形率は約5%前後で、VPAやPHTより低くLTG/LEVより高い、中間的な位置づけです。代表的な催奇形性として二分脊椎のリスク増加が知られます。CBZ妊娠曝露児での二分脊椎発生率は約0.5～1%と報告され、一般より有意に高いもののVPA（5～10%）よりは低率です。200mg×2錠以上のCBZ内服者で葉酸を0.4mg以上摂取することでNTDリスクをある程度減らせる可能性があります。CBZによる他の奇形としては、顔面・上口唇の軽度な奇形（両眼の離間距離が広い、鼻低部の陥凹など）や爪の低形成、微細な心奇形などが挙げられます。ただし、これらはいわゆる「胎児性ヒダントイン症候群」（PHTやPBによる特徴的顔貌）の所見と似ており、CBZ固有の症候群は明確ではありません。一部ではCBZ曝露による小頭症や発達遅滞リスクも議論されましたが、その後のコホート研究では認知機能への有意な悪影響は否定されています。したがってCBZは一定の奇形リスクを伴うものの、全体的には許容できる範囲との評価です。
〈妊娠中の推奨度〉
かつてはCBZが「妊娠に比較的安全な抗てんかん薬」の代表格でした（1990年代の報告で奇形率3.7%と最も低かったため）。しかしLTGやLEVといった新世代薬の登場により、近年は「可能ならCBZよりLTG/LEVを優先」する流れにシフトしています。実際、AAN/AESガイドライン(2024)でもCBZは名指しで推奨されず、代わりに同系統のオクスカルバゼピン(OXC)が推奨候補に挙がっています（OXCはCBZのケトン類似体で、日本未承認ながら欧米で広く使われ、催奇形性はLEV/LTG並みに低い）。しかし日本を含む多くの地域では、CBZは未だに有力な選択肢です。部分てんかんの第一選択薬として長年使われ効果実証されているため、既にCBZでコントロール良好な患者は無理に変更しない方針も合理的です。日本てんかん学会ガイドライン(2018)でも「CBZも比較的奇形率が低い」と記載され、第一選択ではないにせよ代替薬で充分な効果が得られない場合に許容される薬剤と位置づけられます。特に⚠VPAを避けたい全般発作型（例：強直間代発作のみの全般てんかん）でLTGやLEVが効かない場合にCBZを試すケースがあり得ます。ただしミオクロニー発作や失神発作にはCBZが無効・増悪の可能性がある点に留意が必要です。
〈用量依存性〉
CBZも高用量で奇形率が悪化するデータがあります。EURAPでは>700mg/日の高用量群で奇形率増加が確認され、他の研究でも1,000mg/日以上でのリスク上昇が示唆されています。日本の指針では400mg/日以下への減量が目標値とされました[1]。もっとも、臨床的には400mg以下でコントロールできる患者は限られ、実際には600～800mg程度が平均維持量でしょう。可能な範囲で低用量に抑える努力はしますが、発作頻発するほど減らすのは本末転倒のため、母体の安全を損なわない範囲で最低用量を模索します。
〈血中濃度モニタリング〉
CBZは肝代謝（CYP3A4基質）かつ自己誘導作用があるため、妊娠で代謝がさらに促進されると血中濃度が20～30%低下する可能性があります。実際、妊娠中期～後期にCBZのトラフ値低下とそれに伴う部分発作増加を経験することがあります。そのため定期的な血中濃度測定が有用ですが、CBZは治療域が比較的広く血中濃度と効果の相関も緩やかなため、必ずしも言えません。発作出現など臨床状況に応じて測定し、明らかな低下があれば増量を検討する形で良いでしょう。CBZも高蛋白結合薬（結合率75%）ですが、フェニトインほどではなく総濃度の低下は実質的濃度低下をある程度反映します。なおCBZ-10,11-エポキシド（活性代謝物）の動態も変動しますが、通常は総CBZ濃度でモニターすれば十分です。分娩後は自己誘導が解除され代謝が急激に落ちるため、産後早期に妊娠前の維持量へ減量します（減らさないと濃度上昇によるめまい・ふらつき等が起こりやすい）。
〈授乳中の安全性〉
CBZは母乳中への移行は中程度（乳汁中濃度は母血中の25～60%）ですが、小児への影響は少ないです。CBZ母乳児で時に眠気や一過性の肝酵素上昇が報告されたことがありますが、因果ははっきりせず重篤な例は稀です。むしろ複数の追跡研究で「母乳栄養を受けたCBZ曝露児の発達アウトカムはボトル栄養児より良好」との示唆さえあります（母乳の有益性が勝るためと推定）。したがってCBZ服用中も授乳可能です。ただしPBやPHT併用例では児の鎮静や離脱症状に注意します。また児の肝機能や血球減少の有無は念のためモニターします。総合的にはCBZ使用母にも母乳育児を勧めて問題ありません。
フェニトイン（PHT）
〈奇形発生リスク〉
フェニトインは古典的薬剤で、催奇形性リスクは中等度に分類されます。単剤時の大奇形率は約5～7%と報告され、CBZと同程度かやや高めです。PHTの催奇形性で特徴的なのは「胎児ヒダントイン症候群」と呼ばれる一連の症状です。これはPHT曝露児の3割前後にみられるとされ、以下のような所見を含みます：
- 顔面の奇形： 鼻根部の陥凹、眼瞼下垂、短い鼻柱、厚い唇、低位小耳症など、独特の顔貌を呈することがあります。
- 四肢・爪の低形成： 手足の指や爪が小さく発育不全となる例があります。指紋パターンの異常も指摘されています。
- 発育遅延： 出生時体重が小さく、成長障害がみられることがあります（ただし母体てんかん自体の影響も否めません）。
- 発達障害： 軽度の知能低下や学習障害が報告されますが、重度の神経発達障害は稀です。
加えて、PHTは口蓋裂や心奇形（Fallot四徴症、心室中隔欠損など）のリスクを有意に高めるというデータもあります。ただし、こうしたリスクの多くは多剤併用時により顕著で、PHT単剤であればそこまで頻繁ではないとの見解もあります。PHTに伴う新生児出血傾向（ビタミンK依存因子低下による）も注意点ですが、これは産前後のビタミンK投与で対策可能です。
〈妊娠中の推奨度〉
PHTは発作抑制効果が高い反面、上記のような催奇形性や長期副作用の問題から、昨今では第一選択から外れる傾向にあります。特に若年女性で新規に治療を開始する場合、PHTは避けてLTG/LEVや他の新薬を用いるのが一般的です。しかし、既にPHTで長年コントロール良好な患者も多く存在します。このようなケースでは、安定したコントロールを優先して妊娠中もPHT継続とする判断が現実的です。AANガイドライン(2009)では「PHTはおそらくVPAより奇形率が低い」とされており、リスクは中程度ながら必ずしも避けねばならない薬剤ではないという立ち位置でした。2024年のアップデートでは個別の推奨記載はないものの、少なくとも「禁止薬」とはされていません（禁忌と明言されたのはVPA, PB, TPMのみ）。したがって「可能なら避けるが、代替困難なら許容」という扱いになります。特に重度の部分てんかんや症候性全般てんかんで、他剤でコントロール不十分な場合にPHTを選択する余地があります。また痙攣重積症の管理など緊急時にはPHT（ホスフェニトイン）が重要な薬であり、妊娠中でもやむを得ず使用されることがあります。
〈用量依存性〉
PHTの催奇形性についても高用量時にリスクが高まるとの指摘があります。日本の指針案では200mg/日以下が望ましいとされました[1]。しかしPHTは個人差が大きく、200mgで足りる人もいれば400mgでも不足な人もおり、一概に上限を設定するのは困難です。先述の胎児ヒダントイン症候群は、母血中PHT濃度が高い（>15μg/mL以上）場合に多く現れるとの報告があります。逆に低濃度を維持できればリスクが下がるとも考えられます。とはいえ発作防止が最優先ですから、無理な減量で発作が起きては本末転倒です。PHTは治療域が狭く中毒域もすぐなので、あくまで適正濃度内で最低用量を模索する程度となります。
〈血中濃度モニタリング〉
PHTは高度蛋白結合型（結合率90%前後）で、かつ非線形動態（少しの用量変化で濃度が大きく変わる）を示す難しい薬です。妊娠によりアルブミンが低下すると総PHT濃度は劇的に低下しますが、遊離型（有効成分）濃度はそれほど変わらないことがあります。そのため、総濃度だけ見ると「基準値以下＝不足」と誤解しがちです。しかし安易に増量すると遊離PHTが過剰になり中毒症状（めまい・ふらつき・小脳失調など）を起こしかねません。従って、PHTモニタリングでは遊離濃度（またはアルブミン補正後の濃度）を見ることが理想です。もし遊離濃度が測定できない場合でも、臨床症状（発作状況や中毒症状の有無）を重視して判断します。また妊娠に伴い代謝酵素誘導が進みPHTクリアランスが上がるため、特に併用中の酵素誘導薬（例：PBやCBZ）を中止するとPHT濃度が上昇しやすい点にも注意が必要です。いずれにせよPHT使用妊婦では定期的な濃度測定を行い、適宜きめ細かく用量調整することが推奨されます。産後はアルブミン値が戻り総濃度が上がるため、出産直後から早めに減量して中毒を防ぎます。
〈授乳中の安全性〉
PHTは母乳中移行がごく少量（母血中濃度の5%以下）であるため、授乳は安全と考えられます。実際、PHT母乳暴露児で深刻な有害事象はほとんど報告されていません。他の酵素誘導薬と同様に、理論上は哺乳児の肝酵素に影響して凝固因子低下をきたす可能性が指摘されていますが、実臨床的な問題となることは稀です。それでも念のため出生直後に児へのビタミンK筋注を行い、母乳栄養児でも生後数週間は出血傾向がないか観察するようにします。またPHTは赤ちゃんに眠気をもたらすこともほぼありません。結論として、PHT内服中でも母乳育児を積極的に行って構いません。母乳中のPHT濃度は低いので、児への影響はごく軽微でしょう。むしろ母子の愛着形成や免疫獲得など授乳のメリットの方が遥かに大きいです。
ゾニサミド（ZNS）
〈奇形発生リスク〉
ゾニサミドは日本発の抗てんかん薬で、古くから国内では広く使われていますが妊婦でのデータは非常に限られています。現状、催奇形性リスクの評価は困難ですが、少数例の報告から懸念の声も出ています。イギリス・アイルランドの妊娠レジストリ報告（1996–2020年, ZNS曝露112件）では、ZNS単剤26件中3件に大奇形が生じた（発生率13.0%, 95%CI 4.5–32.1）と報告されました。内訳として心奇形が含まれています。症例数がわずか26と少なく、95%信頼区間も広いため、この13%という数字は統計的に不確実です。しかしゼロではなく明らかな奇形例が複数報告されたことから、「ZNSにも催奇形性があり得る」というシグナルと解釈されています。さらに同報告では出生体重の低下（在胎不当過小, SGA）の頻度が、ZNS曝露児で有意に高かった（約21%）ことも指摘されています。動物実験ではZNSに胎仔発育遅延や骨格異常が見られたとのデータもあり、ある程度のリスクは覚悟すべきかもしれません。
他方、北米のレジストリではZNS単剤症例自体が少なく明確な結論は出ていません。一部のレビューでは「ZNSは奇形率上昇の明確なエビデンスなし」ともされています。日本神経学会ガイドライン2018でも「ZNS単剤での催奇形性は未だ明らかでない」と記載されました。総合すると、データ不足で不明というのが正直なところです。ただ"多剤併用下では常用量でも奇形を発現させる可能性"が指摘されており、特に他の高リスク薬と併用した場合に相乗的にリスクが高まる懸念があります。
〈妊娠中の推奨度〉
現在の各国ガイドラインではZNSに関する明確な記載が少ないですが、基本的には「十分な人データがなく安全性不明の薬剤」として扱われます。従って妊娠を計画する段階で可能ならZNS以外の実績ある薬剤（LTG, LEV, CBZなど）に切り替えることが推奨されます。日本でも妊娠可能年齢ではなるべく他剤を優先する傾向があります。とはいえZNSは広汎性てんかんに有効かつ忍容性も比較的良いため、難治症例で代替が難しいこともあります。特にWest症候群やLGSなどで小児期からZNSを使用している女性が成人後も継続する例や、側頭葉てんかんで部分発作にZNSが効いている例などがあります。そのような場合は患者と十分相談の上でZNSを継続する判断もあり得ます。少なくとも現時点で「禁忌」とまでは言われていないため、他に選択肢がなければやむを得ず使用します。ただし必ず奇形スクリーニング（妊娠12週でのNTDチェックや20週前後の精密超音波など）を行い、異常がないか確認することが望まれます。また重篤奇形発生の可能性も考慮し、施設レベルで管理しましょう。
〈用量依存性〉
ZNSの催奇形性に用量依存性があるかは不明です。報告された奇形症例の用量との関連など詳細データは乏しいです。一般には「催奇形性がもしあるなら用量に応じて増す可能性が高い」と推測されるため、可能なら用量は低め（<300mg/日など）に抑えて使います。しかし発作制御との兼ね合いもあるので、一概に制限はできません。
〈血中濃度モニタリング〉
ZNSの薬物動態は一部肝代謝（アセトアミド基の代謝）と腎排泄の両方を受けます。妊娠でのクリアランス変化に関するデータはほとんどありませんが、類推すると後期に濃度低下する可能性があります。自験例では妊娠後期にZNS血中濃度が3割ほど低下したケースがありました。またZNSは半減期が長く定常状態まで時間がかかる薬なので、頻回測定はあまり現実的ではありません。発作頻度や有害症状を指標に必要に応じて血中濃度を測定し、増減量の判断材料とする程度でよいでしょう。実際の妊婦管理では、併用他剤の影響（酵素誘導でZNS低下 or 代謝抑制で上昇）が大きいので、そちらに注意を払います。例えば併用していた酵素誘導薬を妊娠を機に中止したらZNS濃度が上がり中毒域に達した、ということもあり得ます。逆にバルプロ酸などが減量になるとZNS代謝が促進される可能性もあります。個々の状況に応じて専門医が調整します。
〈授乳中の安全性〉
ZNSは乳汁中へ移行しやすい部類の薬です。報告では母乳:母血中濃度比が0.5～0.8にもなり、乳児が相当量を摂取する可能性があります。実際、ZNS授乳児で体重増加不良や代謝性アシドーシスが報告されたことがあります。また哺乳中止後に興奮や哺乳力低下など離脱症状様の所見がみられたケースもあります。これらは症例報告レベルで頻度は不明ですが、ZNSは乳児に何らかの影響を及ぼす可能性があります。そのため、メーカー添付文書等では「授乳中は避けることが望ましい」とされています。しかし一方で、母乳によるメリットも大きいので慎重に経過観察しながら授乳するという選択もあります。専門医の中には「ZNS服用でも母乳OK」とする人もいます。実際、多くのZNS服用母が母乳育児をしており、大半は問題なく過ごせています。従ってケースバイケースですが、授乳を希望する場合は小児科と連携しつつ開始し、児の体重増加や摂食状況をこまめにチェックしてください。必要があればミルク補足や断乳も検討します。
トピラマート（TPM）
〈奇形発生リスク〉
トピラマートは広域スペクトラムの抗てんかん薬ですが、妊娠中のリスクが近年明らかになってきました。まず口唇口蓋裂のリスク増加が確実なエビデンスとして知られます。デンマーク・UK等のデータでは、TPM曝露児の口唇口蓋裂の発生率は約3～5/1000（0.3～0.5%）と報告され、これは一般人口の約5～10倍の高率です。特に妊娠初期（顎顔面形成期）のTPM曝露が関連しており、葉酸代謝への影響や炭酸脱水酵素阻害による組織pH変化が原因として議論されています。加えて、全体の大奇形率もTPMでは3.9～4.2%とやや高く、心奇形や尿路奇形なども若干増加傾向にあります。ただしデータ数は限られ、単剤では有意差が出ない場合もあるため、奇形全般のリスクは"中程度"といった評価になっています。
一方、近年注目されているのが神経発達への悪影響です。2022年の北欧5か国の大規模コホート研究によれば、TPM単剤曝露児は自閉スペクトラム症(ASD)や知的障害(ID)の診断率が有意に高いことが示されました。具体的には8歳までの累積発症率が、対照群（母がてんかんだがAED未使用）のASD 1.5%、ID 0.8%に対し、TPM群ではASD 4.3%、ID 3.1%と約3倍以上で、VPA群（ASD 2.7%, ID 2.4%）と同等かそれ以上のリスクでした。母親のてんかんや併用薬など交絡因子を調整したハザード比も、ASDで2.5倍、IDで3.5倍と有意でした。この結果は非常にインパクトが大きく、TPMは認知発達にも悪影響を及ぼし得ることが示唆されました。元々TPMは成人でも認知機能低下の副作用が知られる薬ですが、胎児期からの影響も無視できません。
こうした知見を踏まえ、欧州EMAの薬剤リスク評価委員会(PRAC)は2023年に「TPMもVPA同様、妊娠中の使用を厳重に制限する」勧告を行いました。英国MHRAもTPMは妊娠可能女性に原則禁忌（使用には必ず避妊施行を条件とする）と指示し、NICEガイドラインにもその内容が反映されています。
〈妊娠中の推奨度〉
以上のように、TPMは現在"妊娠中避けるべき薬"の一つとされています。特に他用途（片頭痛予防や肥満治療）での使用は妊婦に禁忌です。てんかん治療目的でも、可能な限り代替薬へ変更します。実際、北米でも強直間代発作にTPMを使うことは減り、LEVやLTG、高用量のペランパネル等で代替する傾向があります。日本でも、若年女性にはTPMよりZNSやPERを使うケースが増えています。ただ、TPMが有効な難治てんかん（例えばWest症候群後のLGSや他剤抵抗性の全般強直間代発作）では、妊娠中も継続せざるを得ない場合があります。この際も最小有効用量にとどめ、必ず葉酸を投与します。TPMでも葉酸補給が奇形率を下げる可能性が示唆されます。また妊娠12週頃に胎児顔面の精密エコー検査（口唇裂のチェック）を行い、異常があれば形成外科などと連携します。
〈用量依存性〉
TPMの催奇形性も用量依存性が報告されています。米国レジストリでは高用量（>200mg/日）で口唇裂の頻度が有意に上昇するというデータがありました。また北欧の神経発達研究でも、高用量TPM使用群（>100mg/日）は低用量群よりASD/IDリスクが高かったという報告があります。従って、TPM継続が必要な場合もできるだけ用量を下げる努力をします。具体的には1日100mg以下が望ましいですが、それで発作が抑えられないなら現実的ではありません。稀にですが、小児発症てんかんでTPM 50mg程度で維持できている女性もいます。そのような例では比較的安心ですが、200mg以上要する場合は悩ましい判断です。最終的には患者と相談の上、他剤併用で減量できないか、入念に検討します。
〈血中濃度モニタリング〉
TPMは主要には腎排泄、部分的に肝代謝されます。妊娠では腎クリアランス上昇によりTPM血中濃度が20～30%低下する可能性があります。少数例報告では、妊娠後期にTPM濃度が非妊時より約30%低下し、発作が増えたケースがありました。したがって、TPM使用妊婦でも念のため各期に血中濃度チェックを検討します。特に併用薬との相互作用に注意が必要で、酵素誘導薬と併用している場合は誘導作用が強まりTPM濃度が低下しやすくなります。逆にVPA等の併用減量でTPM濃度が上がる可能性もあります。総じてTPM単剤ならモニタリング頻度は多くなくて良いですが、発作増加の兆候があれば測定して不足を補うよう増量します。産後は過剰にならぬよう、出産直後から適宜減量を始めます。
〈授乳中の安全性〉
TPMは母乳移行率が中程度～高めで、乳汁:血中濃度比は0.7～0.9とされています。しかしながら、TPM授乳による深刻な副作用は報告されていません。若干名で下痢や嗜眠があったとの記載がありますが、一過性で問題なかったようです。またTPMは小児けいれん治療にも用いる薬ですので、多少母乳で摂取しても安全域内と推測されます。従って、TPM服用中も授乳は可能です。ただし児に過度の傾眠や哺乳不良、体重増加不良がないか経過を見守ります。TPMは苦味が強く母乳の味に影響する可能性もありますが、そのために児が飲まなくなる例はほとんどありません。むしろミルク拒否より乳頭混乱の方が心配ですので、母子ともにストレスのない方法で栄養を与えてください。
ペランパネル（PER）
〈奇形発生リスク〉
ペランパネル（Fycompa）は比較的新しい薬剤で、AMPA受容体拮抗薬という独特の作用機序を持ちます。承認（2012年以降）から年数が浅いため、妊娠に関するエビデンスはまだ乏しい状況です。2021年に発表されたオープンアクセスのレビュー論文によると、製薬企業（エーザイ）のグローバル安全性データベース上で2018年時点で96件の妊娠報告が集積されています。そのうち、PER単剤（他剤併用なし）は26件（28.9%）に過ぎず、大半は他の抗てんかん薬との併用例でした。既知の妊娠転帰は71件で、正常分娩に至ったのは43件、人工中絶18件・流産6件、死産1件（※Fallot四徴症という重度心奇形のため）などとなっています。報告された先天異常としては、Fallot四徴症の1例が目立つ程度で、あとは低Apgarスコアの新生児2例や新生児仮死1例、先天性難聴+嚥下反射低下1例などがありました。ただしFallot四徴症のケースはLEV併用中であり、PER単剤での明確な奇形は確認されていません。従って現状では「PERに特有の催奇形性パターンは認められない」と言えます。動物実験では着床後の胎児消失（流産）や成長遅延がみられたとの結果もありますが、初期胚発生や催奇形そのものには影響しなかったとされています。とはいえ症例数が極めて少ないため、今後データが蓄積すれば評価が変わる可能性があります。慎重な観察が必要です。
〈妊娠中の推奨度〉
PERは上記の通り未知数な部分が多いため、基本的には妊娠中の使用は避けるのが無難です。各国ガイドラインでもPERに関する具体的記載はほぼなく、個別の判断に委ねられています。妊娠可能年齢の患者には、可能ならより実績のある薬剤（LEVやLTG等）を優先します。ただ、PERは難治部分てんかんに有効で作用機序がユニークなため、他剤が無効なケースでPERが著効し継続せざるを得ないこともあり得ます。その場合は患者への十分な説明と同意の下、ハイリスク妊娠として専門医療機関でフォローします。例えば多剤無効なてんかん重積反復例でPER開始後コントロール良好となり、どうしても中断できないケースなどが考えられます。もちろん妊娠前に代替療法（外科手術や他剤など）を検討するのが第一ですが、最終手段としてPER継続も否定はできません。
〈用量依存性〉
PERの催奇形性についてはデータ不足で不明ですが、常識的には高用量の方がリスクは増える可能性があります。もしPER継続が必要なら、可能な限り低用量（例えば4～6mg/日）で維持する戦略が考えられます。なお肥満治療薬（食欲抑制剤）としてPERを併用するアイディアもかつてありましたが、妊娠可能女性には推奨されません。
〈血中濃度モニタリング〉
PERは高度蛋白結合型（結合率約95%）で、主に肝代謝（CYP3A4）を受けます。さらに血中半減期が長い（約105時間）という特徴があります。妊娠中はアルブミン低下で遊離率が上がり、また代謝誘導（自己誘導はありませんが、併用酵素誘導薬があれば影響）や分布容積増大で血中トラフ濃度が低下することが予測されています。実際、前述のエーザイ社の報告では妊娠末期に総PER濃度が非妊時の1/4、遊離型でも1/3に低下すると薬物動態モデルで推定されています。従って、PER使用妊婦では濃度低下による発作再燃に注意が必要です。理想的には定期的な遊離PER濃度の測定を行い、基準値から大きく逸脱していないか確認します。ただ遊離PER測定は通常できないため、臨床的には発作状況の綿密なモニタリングになります。必要があれば妊娠中期以降に漸増し、分娩後に徐々に減量する形を取ります。PERは半減期が非常に長いため、産後の減量は週単位でゆっくり行います（急な減量は血中濃度変化が緩徐なのであまり問題になりませんが）。
〈授乳中の安全性〉
PERの母乳移行についてもデータはほぼありません。強い蛋白結合性から乳汁への移行量は少ないだろうと推測されます。しかし前述のケース報告では、妊娠中PERを服用し授乳した母の児が哺乳不良・呼吸浅深となり、離脱症候群の疑いと診断された例がありました。その児の血中からPERが検出され（おそらく母乳から摂取）、産後に母がPER内服を中止したことで児に禁断症状様の影響が出た可能性があります。このようにPERは長半減期ゆえ児にも蓄積しやすく、急な中止で離脱症状を呈する懸念があります。またPER自体が精神症状（興奮や易怒性）を副作用にもつ薬であり、児の情動に影響する可能性も未知数です。以上から、PER服用中の授乳は慎重に判断すべきでしょう。製薬会社資料などでは「授乳しないことが望ましい」とされています。しかし母乳の利点も考慮し、もし授乳する場合は極少量ずつ混合栄養にして徐々に完全母乳に移行するなど工夫し、児に離脱症状や過度の鎮静がないか観察します。難しい判断になりますが、小児科医とも連携して決めるのがよいでしょう。
ラコサミド（LCM）
〈奇形発生リスク〉
ラコサミドは第3世代の抗てんかん薬（2008年頃登場）で、Naチャネルの緩徐不活化増強作用を持ちます。比較的新しく妊娠データは限られますが、現時点では大きな催奇形性シグナルは報告されていません。2024年に発表された製薬会社UCB主導の解析では、LCM単剤44件中1件に先天奇形、併用療法160件中11件に先天奇形が見られたと報告されています。単剤の奇形率は2.3% (1/44)、併用では6.9%(11/160)でした。単剤1件の奇形の詳細は明らかでありませんが、この頻度は一般集団と大差なくLCM自体に大きな催奇形性は示唆されない数字です。欧州のデータでも、2022年時点でLCM曝露88例の追跡で重大奇形ゼロとの報告があり（ただし母数が少なく信頼区間は大きい）。従って現時点ではLCMは比較的安全寄りと考えられます。作用機序からも、奇形を誘発するような明らかな機序は想定されません（葉酸干渉などもしない）。しかしデータ母数がまだ少ないため、今後さらに症例が蓄積されればまれな奇形パターンが見えてくる可能性は否定できません。
〈妊娠中の推奨度〉
LCMは現在、妊娠希望女性に対して第一選択とは言えないものの有望な新規薬という位置づけです。AAN/AESガイドラインではLCM個別の記載はありませんが、「新規ASMの使用増加に伴い妊娠データの蓄積が必要」と述べられ、LCMもその一つです。日本では部分てんかんの併用薬として頻用されますが、妊娠中は可能なら既存薬で置換することが望ましいでしょう。ただ、LCMは他のNaチャネル薬で副作用が出た患者にも比較的よく忍容される特性があり、どうしてもCBZやPHTが使えない女性でLCMに切り替えて安定するケースもあります。そうした場合に妊娠が判明したら直ちにLCM中止とはなりません。患者と相談しつつ、他に安全性エビデンスのある薬（LEVなど）で代替できないか検討し、それが難しければLCM継続を選択します。この際、できれば単剤で使い、他のリスク薬との併用は避けるようにします。今のところ大きなリスクは示されていないとはいえ、慎重な経過観察が必要です。
〈用量依存性〉
LCMの催奇形性に用量依存性があるかは未解明です。先天奇形1例のみでは解析もできない状況です。したがって、仮にLCMを妊娠中使うとしても発作コントロールを最優先し、用量を極端に減らす必要はありません。ただし常識的には高用量より低用量の方が安全である可能性はありますので、不必要に用量を上げすぎないことは意識します。例えば寛解維持に300mgで足りているなら600mgに増やさない、などです。
〈血中濃度モニタリング〉
LCMは肝代謝と腎排泄が半々程度の薬物です。タンパク結合率も低め（約15%）で、相対的に妊娠の影響は受けにくいと予想されます。しかし実際のデータはほとんどありません。妊娠中にLCM血中濃度がどの程度変化するか、一部の報告では有意な変化はないとも言われますが、精度に限界があります。臨床的には、発作傾向が変わらなければ濃度測定のルーチンは不要でしょう。ただしLCMは併用薬の影響を多少受ける（酵素誘導薬併用で血中半減期短縮）ため、例えば妊娠中にCBZを減量したらLCM濃度が少し上がる、といった事象はあり得ます。総じて大きな問題にはならないと思われますが、気になる場合は適宜血中濃度を確認し、バラツキが大きければ用量調整します。産後も特に劇的な変化はないと予想されますが、一応1ヶ月健診頃に母体の血中濃度を確認しておけば安心でしょう。
〈授乳中の安全性〉
LCMの母乳移行について詳細なデータはありません。ただ、化学構造的には分子量が小さく蛋白結合も低いのである程度乳汁中に移行すると考えられます。しかしほとんどの抗てんかん薬は母乳中にある程度移行しても問題なく授乳できています。LCMについても、今のところ授乳児への有害報告はありません。むしろLCMは鎮静作用も弱く、児が眠りすぎる心配も少ないでしょう。従って、現状ではLCM服用中でも授乳可能と考えて良いです。ただエビデンスが不足しているため、授乳を続ける場合は定期的に児の発達や哺乳状況をチェックし、何か異常があれば小児科で評価してもらいます。離乳食開始まではそういった観察を続けますが、おそらく問題は起きないでしょう。以上より、LCM使用母には母乳育児を推奨します。
ブリバラセタム（BRV）
〈奇形発生リスク〉
ブリバラセタムはレベチラセタム(LEV)の類縁薬で、シナプス小胞タンパク2Aへの親和性がさらに高いのが特徴です（2016年頃登場）。BRVも非常に新しい薬のため、妊娠例の報告は極少数です。文献には症例報告3例のシリーズがあり、BRV治療下で妊娠・出産した3人の女性を追跡したところ、3例とも主要な先天奇形は認めなかったと報告されています。3人中2人の児で軽微な小奇形（へその軽度の形態異常など）がみられたものの、いずれも健康に成長しています。また別のデータとして、UCB社のグローバル登録におけるBRV曝露妊娠34件の中間解析で、重大奇形は報告なしとの情報もあります。これらの断片的データからすると、BRV自体に顕著な催奇形性は今のところ示唆されていない状況です。ただ、症例数があまりに少なく、結論付けるには不十分です。LEVと構造が似ていることから、「LEVが安全だからBRVもおそらく安全ではないか」という推測がされています。しかし化学的な微小な違いが胎盤通過性や発生影響を変える可能性もゼロではなく、過信は禁物です。現時点では「不明だがLEVに準じた安全性であってほしい」という段階でしょう。
〈妊娠中の推奨度〉
BRVはLEVの代替や追加薬として近年使用が増えていますが、妊娠中の使用に関しては慎重姿勢が求められます。海外ガイドラインではBRVへの言及はまだ無いかごくわずかですが、やはり「データ不足ゆえ可能なら避ける」が基本スタンスです。LEVで発作抑制できずBRV追加で効いている場合などは悩ましいところですが、まずは他の選択肢（例：ゾニサミドやペランパネルの追加）を検討し、それでもBRVがベストであれば患者と情報共有の上で継続します。BRVはLEVと併用しても相加効果があるため、難治例で併用されることもあります。その場合、LEVは安全なので残し、BRVだけをどうするかという議論になるでしょう。状況次第ですが、「併用で効果があがっているならBRVも継続する」という判断もあり得ます。一方、BRV単剤で使っている例では、可能ならLEV単剤への置換を試みることが考えられます（BRVにしか効かないという状況はあまりなく、多くはLEVでもある程度代用可能なはずです）。日本でもBRVは使用歴が浅くデータもありませんので、慎重に対応すべきです。
〈用量依存性〉
BRVの催奇形性に用量依存性があるかはデータがありません。LEVに倣えば、用量による大きな差は出ないのではないかとも思われます。LEVでは高用量でもリスクは増えませんでしたから、BRVも同様かもしれません。ただし万一BRVを使う場合も、無暗に高用量にせず最低限の用量で維持するのが基本です。例えば50mg×2でコントロールできているならそれ以上上げない等です。
〈血中濃度モニタリング〉
BRVは主に肝代謝され一部は腎排泄も受けます。LEVと異なりタンパク結合率も若干あります（約20%）。妊娠中の動態変化データはありませんが、LEVで見られたような劇的な濃度低下は起こりにくいのではと予想されます。実際、上記症例報告3例ではBRV投与量の調整なしで3人とも妊娠期間を乗り切り、1名のみ部分発作が増えLTG追加した程度でした。したがって、定期的な血中濃度測定は必須ではないでしょう。ただBRVはLEVと違い酵素誘導薬の影響を受けますので（CBZ併用で血中半減期短縮）、併用状況によっては妊娠中に代謝変化があり得ます。例えば妊娠前からCBZ+BRVだった人が妊娠後にCBZを減量したらBRV濃度が上がる、といったケースです。このように他剤の変化に伴う濃度変化に留意しつつ、必要があれば適宜濃度測定を行います。産後は特に劇的変化はないと思われますが、母体の回復期に発作が起きないよう注意深く観察します。
〈授乳中の安全性〉
BRVの母乳移行に関する情報はまだありません。ただ、LEVはかなり移行しても安全だったこと、BRVの分子量も低く拡散しやすそうなことから、ある程度移行するがおそらく安全と期待されています。BRVは鎮静効果が少ないため、児が眠りこけるリスクも低いでしょう。現時点では、BRV服用中でも授乳して構わないという声が多いです。実際、症例報告の3人の母親はいずれも授乳を行い、問題なく経過したとのことです。唯一懸念があるとすれば、BRVはLEVより脂溶性が高く脳移行性も良いので、乳児の中枢神経に入った時に何らかの作用（興奮性？）を及ぼす可能性ですが、今のところそうした報告はありません。従って、BRV使用母にも母乳栄養を推奨して良いと思われます。ただ、データ不足で予期せぬ事態もありうるため、児の体重増加や発達を定期チェックし、気になる症状（過度の興奮や哺乳困難など）があれば小児科と相談してください。
おわりに：ガイドラインの比較と実臨床での対応
最後に、日本と海外のガイドラインのスタンスをまとめ、実臨床での対応のヒントを整理します。
海外ガイドラインの動向
近年の国際的な指針は共通して「バルプロ酸・フェノバルビタール・トピラマートの回避」を強調し、「ラモトリギン・レベチラセタム・（オクスカルバゼピン）を優先」としています。さらに2022年以降、トピラマートの発達障害リスクが明らかになったことで、欧米でのTPM規制は一段と厳しくなりました。一方、カルバマゼピンやフェニトインについては「避けられれば望ましいが、絶対ではない」という中間的扱いです。例えば米国FDAの旧カテゴリーではCBZ・PHTはともに「Category D」（リスクあるが恩恵優先で使用可）でした。AANガイドライン(2009)でも「LTGやCBZはVPAより安全」「PHTやPBはVPAより多少安全」とされていました。2024年版では具体名の言及は減りましたが、推奨薬以外は基本「データ不足またはややリスクあり」と考えられています。新規薬（ZNS, LCM, PER, BRVなど）はデータ不足ゆえ安全とも危険とも断言されていませんが、敢えて推奨はされていません。ただ先述のLCMなどは「今のところ大きな問題は確認されず、新たな選択肢になる可能性」と前向きに論じる論文もあります。海外では患者向け資料に「新規薬は情報不足なので可能なら避ける」としつつ、主治医が必要と判断したら使うこともある、というニュアンスで説明されます。
日本のガイドラインのスタンス
日本てんかん学会ガイドライン2018「てんかんと妊娠」では、基本的に海外のエビデンスを踏まえつつ、日本で使用可能な薬剤に絞った解説がされています。VPAの高リスクと回避推奨、LTG/LEVの低リスクと優先推奨、CBZ/PHTの中程度リスク、PBの高リスクなど、方向性は欧米と一致しています。日本独自の事情としては、オクスカルバゼピン(OXC)が未承認だったため触れられておらず、その代わりゾニサミド(ZNS)について記載がある点が異なります。ZNSに関して「単剤での催奇形性不明だが、多剤併用下では奇形を起こしうる」として慎重な姿勢が示されています。またペランパネル(PER)とラコサミド(LCM)については発売間もないこともあり「ヒト妊娠のデータがない」と明記されています。このように日本ガイドラインも基本は「エビデンスがある範囲で海外と同様の勧告」をしており、ことさら慎重すぎたり楽観的すぎたりする差はありません。むしろ葉酸補給や徐放剤活用など細かなポイントまで含め、実践的できめ細かな印象です。
実臨床での対応
ガイドラインはあくまで一般論であり、最終的な治療方針は個々の患者の状況で異なります。例えば「若年女性にはVPAを使わない」が原則でも、JMEでLEV無効ならVPAを検討せざるを得ません。同様に「LTGが第一選択」とはいえ、患者がLTGで重篤な皮疹を起こしたことがあれば使えません。各患者の発作型・既往歴・社会状況を踏まえ、最善の妊娠計画を立てることが重要です。その際、患者教育（カウンセリング）が極めて大切です。妊娠前から「抗てんかん薬の胎児への影響」「奇形の頻度と種類」「妊娠中の発作の危険性」「必要な対策（葉酸、定期検診等）」について十分説明し、患者が理解・納得した上で治療を選択するようにします。妊娠中も産科医との連携を密にし、ハイリスク妊娠として管理計画を共有します。定期エコーで奇形チェックを行い、必要なら周産期センターで分娩します。出産後もフォローを続け、児の発達評価や母体のてんかん管理（産後はホルモン変動で発作起こりやすい）を怠りません。
なお本記事では主に先天奇形に焦点を当てましたが、出生後の児への影響（新生児離脱症候群や認知発達、行動発達）は長期的課題です。VPAやTPMの認知影響は述べた通り深刻ですし、PBやBZ系では新生児離脱（過度の眠気・哺乳不良
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