導入
群発頭痛は、激烈な頭痛発作を特徴とする一次性頭痛であり、「自殺頭痛」とも形容されるほど患者のQOLを著しく低下させます[1]。三叉神経・自律神経性頭痛（Trigeminal Autonomic Cephalalgia, TAC）の一種で、20〜40歳代で発症することが多く、男性患者が女性の3〜7倍と報告されています[2]。有病率は一般人口の約0.06〜0.3%と稀ですが[2]、発作時の痛みは極めて激烈であり、適切な診断と治療が行われないと患者の生活に深刻な支障を来します。
群発頭痛は見逃されやすく、初診で正しく診断される例は約21%に過ぎません[3]。発症から5年以上も診断がつかない患者も42%に上り、多くが片頭痛や緊張型頭痛、副鼻腔炎などと誤診されています[4]。
本記事では脳神経内科専門医の先生方向けに、群発頭痛の診断の要点と最新の治療戦略について解説します。2025年11月現在、日本で利用可能な保険適用治療を中心に、臨床効果の高い保険外治療にも触れつつ、標準治療との位置づけを明確にします。また記事後半では、CGRP関連薬や神経刺激療法など群発頭痛の将来的な治療展望について、現状のエビデンスや保険承認の見通しを紹介します。
診断の要点
群発頭痛は国際頭痛分類ICHD-3において明確な診断基準が定義されています。その典型像は以下の通りです。
発作の特徴
治療しない場合、片側の眼窩部〜側頭部に激烈な痛みが15〜180分持続し、1回の群発頭痛発作期（群発期）にはこの発作が1日に最大8回まで出現します[5][6]。発作は毎日ほぼ同じ時間帯に起こる傾向があり、夜間（入眠後数時間）に発症することも多いです。
随伴症状
頭痛発作に伴って患側の自律神経症状（結膜充血・流涙、鼻閉・鼻漏、眼瞼浮腫、顔面発汗、縮瞳・眼瞼下垂）が少なくとも1つ出現します[7]。また発作中、患者は落ち着きのなさや興奮による強い焦燥感を示すことが多いのも特徴です[8]。
病型
群発頭痛には発作が集中的に起こる「反復性群発頭痛（エピソード型）」と、3か月以上の寛解期がなく持続する「慢性群発頭痛」があります[9]。反復性は全体の約80〜90%を占め、多くは6〜12週間の群発期と数か月〜1年以上の寛解期を繰り返します[9]。慢性型は日本では約4%と稀ですが[10]、寛解がなく生活の質を著しく損なう難治性の病態です。
誘因
発作期にはアルコール摂取が誘発因子となり得ることが知られています。また喫煙者が多いことも疫学的特徴で、慢性群発頭痛患者の約85%が喫煙者との報告があります[11]。
まず二次性の原因（特に内頸動脈解離や副鼻腔疾患、中枢神経系の腫瘍など）を除外する必要があります。ヨーロッパのガイドラインでも頭部MRIによる中枢病変除外が診断上必須とされています[12]。また同じTACsに分類される発作性片側頭痛（持続時間が短くインドメタシン有効）、SUNCT/SUNA（発作が数秒〜数分と超短時間）などとの鑑別も重要です[13]。
群発頭痛は症状が特徴的で本来診断容易なはずですが、上述の通り片頭痛（約23%）や緊張型頭痛（19%）、副鼻腔炎（14%）と誤診される例が少なくありません[14]。激痛にもかかわらず一般的な鎮痛薬は無効であるため、正確な診断による適切な治療開始が肝要です。
治療
群発頭痛の治療戦略は、個々の頭痛発作を速やかに止める急性期治療と、発作期間全体の出現頻度を抑制する予防療法に大別されます[15]。片頭痛と異なり行動療法や鍼治療といった非薬物療法は効果が乏しく[16]、薬物療法が中心です。また難治例では神経ブロックや刺激療法などの介入も検討されます。
急性期治療
群発頭痛の発作が起きた際に速やかに痛みを鎮静する治療です。第一選択は高濃度酸素吸入療法とトリプタン皮下注射の2本柱となります[17]。
高濃度酸素療法
100%に近い酸素を7〜12 L/分で15〜20分間吸入させる方法です[18]。在宅酸素療法として医師が処方すれば保険適用で実施可能で、2018年の診療報酬改定で群発頭痛へのHOT（在宅酸素療法）が認められました[19][20]。酸素吸入は副作用や禁忌がほぼなく安全に施行でき、患者の多くは投与開始後20〜30分以内に痛みの軽減を得られます[21]。有効率は海外の無作為比較試験で約80%と報告されます[22]。使用時は鼻カニューレではなくリザーバー付きマスクを用いることが推奨されます[21]。
群発頭痛患者は喫煙者が多いため酸素使用中の火気厳禁を徹底する必要があります[23]。なお本邦では患者自己負担3割で月約2万円のコストがかかるため、費用面の説明も考慮します[24]。
スマトリプタン皮下注
トリプタン系薬剤ではスマトリプタン皮下注6mgが群発頭痛急性期治療における標準です[25]。皮下注射後15分で約74%の患者が頭痛強度の軽減を得、10分以内に痛みが消失する例も36%に上ります（プラセボ3%）[26]。即効性が高く発作持続時間の短縮に極めて有用です。日本において皮下注スマトリプタンは保険適用で使用できますが、点鼻や経口のトリプタン製剤は群発頭痛には適応外です[27]（海外ではスマトリプタン点鼻20mgやゾルミトリプタン経口5〜10mgの有効性が報告されています[28]）。なお皮下注の副作用は反復使用しても減弱しにくく安全性も高いとされます[29]。
その他の急性期手段
上記2つが奏功しない場合の補助的手段として、局所麻酔薬の鼻腔内投与（4%リドカイン点鼻など）による疼痛緩和が試みられることがあります。また鎮痛薬は効果が乏しく原則推奨されませんが、発作時間が長引く場合に頓用されることもあります。しかしモルヒネなどオピオイドの使用報告もあり[30]、依存や悪影響の観点から避けるべきです。発作頻度が極めて高い場合には、急性期治療薬の使用回数制限にも留意します。
| 急性期治療 | 用法用量 | 有効率 | 保険適用 |
|---|---|---|---|
| 高濃度酸素療法 | 100%酸素 7〜12 L/分、15〜20分間 | 約80% | ○（HOT） |
| スマトリプタン皮下注 | 6mg 皮下注射 | 74%（15分後） | ○ |
| リドカイン点鼻 | 4%溶液 患側鼻腔内 | 補助的 | △ |
予防療法
群発頭痛の発作期全体の頭痛発生頻度を減らすことを目的に行う治療です。発作期が始まったらできるだけ早期に予防療法を開始し、群発期の短縮・軽症化を図ります。基本となる第一選択薬はカルシウム拮抗薬のベラパミルです[31]。加えて効果発現までの時間稼ぎにステロイドの短期併用が標準的戦略となります[32][33]。
ベラパミル（カルシウム拮抗薬）
群発頭痛予防効果が最も確立した薬剤です[31]。海外では高用量（360〜720mg/日）の投与で有効率80%との報告があります[34]。日本でも適応外使用が認められており（片頭痛・群発頭痛に対する適応外使用として保険診療可能）、ガイドラインでも第一選択薬と位置付けられています[35]。もっとも日本では安全面から1日240mgまでを上限とすることが多く、海外より少ない用量での運用となっています[36]。ベラパミルは忍容性が比較的高く長期使用可能ですが[37]、投与量増加に伴い徐脈や房室ブロック、低血圧などのリスクがあるため、心電図モニター下での漸増と経過監視が必要です[38][39]。効果発現まで一般に2〜3週間要するため、次述のステロイドでカバーするのが実臨床でのポイントです[40][32]。
ステロイド（経口プレドニゾロンなど）
発作期の序盤に短期間併用し、ベラパミル開始後効果が出るまでのブリッジ療法として用います[41][42]。プレドニゾロン（PSL）であれば1日60〜100mgを5日間投与し、その後4〜5日毎に10mgずつ減量するといったスケジュールが推奨されています[43]。海外試験では、ベラパミル単独よりベラパミル＋ステロイド併用の方が有意に早期に発作消失・頻度減少が得られたとの報告があります[32]。およそ70〜80%の患者がステロイドに反応するとの報告もあり[44]、発作期開始時にまずステロイドパルスで鎮静化を図ることが多いです。
長期連用は副作用（消化性潰瘍、高血糖、感染症易発生など）のため推奨されません[45]。寛解期移行後は減量・中止し、次回群発期に再度短期使用するという形をとります。
炭酸リチウム
主に慢性群発頭痛に対して用いられることがある気分安定薬です。慢性例の約40%に有効との報告がありますが、プラセボ対照試験では有意差が出ずエビデンスは確立していません[46]。通常1日600〜1500mgで投与し、血中濃度0.6〜1.2mEq/Lを維持します[46]。治療域が狭く1.5mEq/L超で中毒域となるため中毒症状に注意が必要で、甲状腺機能亢進症、振戦、腎機能障害などの副作用にも留意します[47]。定期的な血中濃度測定および甲状腺・腎機能検査のフォローが必須です[48]。エビデンスの限られる位置づけですが、慢性型や他予防薬無効例のセカンドラインとして考慮されます。
その他の予防選択肢
歴史的にエルゴタミン製剤（エルゴタミン酒石酸塩：商品名クリアミン®）が発作期における短期予防に用いられることがあります。就寝前の服用で夜間発作を抑える目的などで経験的に使われますが、RCTは行われておらずエビデンスは不足しています[49]。またメラトニン内服（10mg）は小規模ながら無作為試験で有効性が示されたとの報告があります[50]。安全性が高いため併用療法として試みる価値があります。抗てんかん薬のトピラマートもオープンラベルの報告ながら1日100〜400mgで有効例があるとされ[50]、他の予防薬で効果不十分な際に追加考慮されることがあります。ただしこれらはいずれもエビデンス水準が低く、標準治療（ベラパミル＋ステロイド）に反応しない場合の補助的選択肢に位置付けられます。
| 予防薬 | 用法用量 | 有効率 | 推奨度 |
|---|---|---|---|
| ベラパミル | 日本：〜240mg/日、海外：360〜720mg/日 | 約80% | 第一選択 |
| プレドニゾロン | 60〜100mg/日×5日→漸減 | 70〜80% | ブリッジ療法 |
| 炭酸リチウム | 600〜1500mg/日（血中濃度0.6〜1.2mEq/L） | 約40%（慢性型） | セカンドライン |
| メラトニン | 10mg/日 | 限定的報告 | 補助的 |
| トピラマート | 100〜400mg/日 | 限定的報告 | 補助的 |
難治例への対応
上記の標準治療（急性期治療＋ベラパミル主体の予防療法）で十分な効果が得られない難治性群発頭痛では、頭痛専門医やペインクリニックと連携し追加の対策を検討します。
予防薬の用量調節・併用
ベラパミル増量余地があれば徐脈に注意しつつ360〜480mg/日まで段階的に増やす試みもあります（海外では720mgまで漸増可能とされています[51]）。あるいはベラパミルとリチウムの併用も文献上報告があり、慢性例で奏効することがあります。また発作期の再発に対してはステロイドパルスの追加も検討されます（ただし副作用に十分留意）。
神経ブロック療法
代表的なのは大後頭神経ブロックで、患側後頭部の大後頭神経周囲に局所麻酔薬やステロイドを注射する方法です。これは比較的低侵襲ながら、群発頭痛発作頻度を減少させる報告があり、特に発作期早期に施行すると有用との指摘があります[52][53]。同様に星状神経節ブロックや翼口蓋神経節ブロックを試みた症例報告もあります[54][55]。効果には個人差がありますが、標準治療で難治な患者に対する補助療法として考慮されます。これら神経ブロックは保険収載された明確な適応ではありませんが、ペインクリニック等では対応可能な場合があります。
神経刺激療法（ニューロモデュレーション）
最重度の難治例（慢性群発頭痛で薬物治療無効なケースなど）では神経刺激療法の適応を検討します[56]。具体的には後頭神経刺激術（ONS）や蝶形骨孔翼口蓋神経節刺激術（SPG刺激）、深部脳刺激術（視床下部へのDBS）など侵襲的治療も報告されています[56]。これらは国内では研究段階であり日常診療で施行されることは極めて稀ですが、難治症例では最後の手段として検討される場合があります。ただし侵襲や費用の問題も大きく、慎重な適応判断が必要です。なお近年登場した非侵襲的迷走神経刺激装置（nVNS）については次項で詳述しますが、日本で承認された場合には難治例の新たな選択肢となる可能性があります。
今後の展望：新規治療と保険承認の見通し
群発頭痛治療の分野では近年、新たな作用機序の薬剤やデバイスの登場により、難治例への対策として大きな期待が寄せられています[57]。特にCGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）関連薬と神経刺激療法は、今後の有望な治療オプションです。
抗CGRP抗体薬（ガルカネズマブ等）
片頭痛予防薬として近年登場したCGRP標的の生物学的製剤は、群発頭痛に対しても予防効果が検証されています。中でもガルカネズマブ（商品名エムガルティ®）は海外で反復性群発頭痛（episodic型）の発作予防効果が示され、2019年に米国FDAでこの適応が承認されました[58]。群発頭痛では片頭痛より高用量（1回300mg）を月1回皮下注射するレジメンで、臨床試験では発作頻度の減少がプラセボ群に比べ有意に大きく（1週間あたり3.5回の発作減少の差）[59]、3週目までに発作半減以上を達成した患者がガルカネズマブ群71%と有効性が確認されました[60]。
一方で慢性群発頭痛には有効性を示せず[61]、この薬が奏効するのはエピソード型に限られるようです。主要な副作用は注射部位反応など軽度〜中等度のものが大半で、安全性プロファイルは片頭痛での使用時と大差ないことが示されています[62][63]。日本においては2025年現在、ガルカネズマブは片頭痛の適応のみで群発頭痛には未承認です[64]。学会や患者団体から適応追加の要望が出されており[65]、今後承認されれば我が国初の群発頭痛向け予防薬となる可能性があります。
非侵襲的迷走神経刺激（nVNS）
体外から電気刺激で迷走神経を刺激する携帯型デバイスで、片頭痛や群発頭痛の新規治療として欧米で注目されています。市販デバイスの一つであるgammaCore®は米国FDAで反復性群発頭痛の急性期治療と予防目的に承認済みです[66][67]。nVNSの有効性は臨床試験にて検証されており、急性期治療として発作時に使用すると15分後の頭痛消失率47.5%、頭痛半減以上の反応率64.3%と良好な結果が報告されています[68][69]。また予防的に1日数回定期使用することで、標準的予防薬のみの場合に比べ群発頭痛の週あたり発作回数を有意に減らせることも示されています[70][71]。副作用はほとんど報告されておらず安全かつ忍容性の高い治療と評価されています[72][73]。
日本では未承認のため入手・使用はできませんが、治験や臨床研究への参加などを通じて一部で導入が試みられています。今後、十分なエビデンスが蓄積され承認されれば、群発頭痛治療の画期的な追加選択肢となるでしょう[74]。
侵襲的神経刺激療法（ONS・SPG刺激など）
難治性群発頭痛に対する外科的デバイス治療も海外で試みられてきました。翼口蓋神経節刺激療法（SPGS）では上顎骨内に小型電極を植込んで翼口蓋神経節を刺激します。欧州で行われた試験では約68%の患者で有意な鎮痛効果を示しましたが[75]、81%に一過性の上顎部知覚鈍麻など侵襲による副作用も報告されています[75][76]。この装置は一時商用化されましたが、製造会社の経営破綻により2018年以降入手困難となり、現在は実施できない状況です[77][78]（新たなスポンサーによる再開が模索されています）。
後頭神経刺激術（ONS）は後頭部皮下に電極を埋め込み、大後頭神経周囲を電気刺激する方法です。非対照試験ながら約67%の慢性群発頭痛患者で発作頻度が半減以上減少したとの報告があり[79]、偽刺激を対照とした二重盲検試験でも刺激群・対照群いずれも約半数で50%以上の発作減少を示す結果でした[80]。一定の効果が期待されるものの、刺激強度や手技の最適化など不明点も多く、研究段階の治療です。
視床下部深部刺激（DBS）は極めて侵襲的な方法ですが、欧州で慢性群発頭痛に有効例が報告されています。ただし重篤な合併症リスクもあるため現在は例外的措置として位置づけられ、他の選択肢が尽きた場合のみ検討されます。これら侵襲的デバイス治療は日本では保険適用どころか実施施設も限られますが、将来的な治験や承認に向けて国内外で研究が進められています[74]。
| 新規治療 | 対象 | 有効性 | 日本での承認状況 |
|---|---|---|---|
| ガルカネズマブ | 反復性群発頭痛（予防） | 発作71%減少達成 | 未承認（片頭痛のみ） |
| nVNS（gammaCore®） | 反復性群発頭痛（急性期・予防） | 頭痛消失率47.5% | 未承認 |
| SPG刺激 | 難治性群発頭痛 | 68%で有効 | 研究段階・入手困難 |
| ONS | 慢性群発頭痛 | 67%で発作半減 | 研究段階 |
群発頭痛の診療はここ数年で大きく前進しつつあります。まず現時点では、急性期治療は高濃度酸素療法とスマトリプタン皮下注が推奨され、予防にはベラパミル＋短期ステロイド併用が標準です[81]。これら従来治療で多くの患者は管理可能ですが、一部には依然難治例が存在し、新たな治療選択肢の登場が望まれます[82]。今後、CGRP関連薬（ガルカネズマブ等）や非侵襲的神経刺激デバイス（迷走神経刺激など）の有効性確立と我が国での承認が実現すれば[74]、群発頭痛の予後改善に大きく貢献すると期待されます。国内の最新のガイドラインや保険情報を常にアップデートしつつ、エビデンスに基づいた最善の治療を患者さんに提供していきましょう[81][83]。
