ICANS（免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群、immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome）は、CAR-T細胞療法や二重特異性抗体など、T細胞を動員する免疫療法のあとに生じる中枢神経系の合併症です。失語・意識障害・けいれん・脳浮腫といった多彩な症状を呈し、CD19標的CAR-T細胞療法のピボタル試験では、grade 3以上の神経学的事象が10〜31%と報告されています[16][17][18][19]。しかし現場で最も難しいのは重症度の判定ではなく、「本当にICANSなのか、それとも敗血症性脳症・中枢神経再発・ウイルス性脳炎なのか」という除外診断です。
この記事では、ASTCTコンセンサスによる重症度分類とICEスコアの実際の使い方、現場で誤解の多い「ICANSに含めない症状」、脳波・MRI・髄液検査の使いどころ、そしてトシリズマブがICANSには効きにくい理由と最新の治療戦略までを、血液内科からコンサルトを受ける脳神経内科医の視点で、一次文献にあたって整理します。2026年に日本から報告された発症予測バイオマーカーの知見も取り上げます。
監修：今村久司（脳神経内科専門医・医知創造ラボ）
目次（この記事でわかること）
ICANSとは ― 免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群の定義
ICANSは、2018年6月に米国で開催されたASBMT（現ASTCT：American Society for Transplantation and Cellular Therapy）支援のコンセンサス会議において、49名の専門家により定義と重症度分類が統一された疾患概念です。[1] 定義は「内因性または輸注されたT細胞やその他の免疫エフェクター細胞の活性化・engagementをもたらす、あらゆる免疫療法に続いて生じる、中枢神経系を巻き込む病的過程」であり、失語・意識レベルの変容・認知機能障害・運動麻痺・けいれん・脳浮腫を含みうるとされています。[1]
なぜ「CAR-T神経毒性」ではなくICANSと呼ぶのか
用語は変遷しています。初期の臨床試験ではCTCAE v4.03が用いられ、その後CARTOX Working GroupがCRES（CAR-related encephalopathy syndrome）を提案しました。[2] 最終的に2019年のASTCTコンセンサスがICANSを採用しています。[1]
CRESではなくICANSが選ばれた理由は原著に明記されており、「脳症が主要な特徴であることは認めるが、それ以外の症状も包含し、かつCAR-T以外の細胞免疫療法や二重特異性抗体も包含するため」とされています。[1] つまりICANSはCAR-T専用の用語ではありません。ブリナツモマブをはじめとする二重特異性抗体を含め、免疫エフェクター細胞を動員するあらゆる治療に適用される概念です。[1]
原因となる治療 ― CAR-T細胞療法と二重特異性抗体
ICANSの頻度は製剤によって大きく異なります。ピボタル試験で報告された数値は以下のとおりです。
| 製剤（試験名） | 共刺激ドメイン | grade 3以上の神経学的事象 |
| axi-cel（ZUMA-1、n=101） | CD28 | 28%[16] |
| brexu-cel（ZUMA-2、n=68） | CD28 | 31%[19] |
| tisa-cel（JULIET、n=93） | 4-1BB | 12%[17] |
| liso-cel（TRANSCEND、n=269） | 4-1BB | 10%[18] |
上表はそれぞれ独立した単群第2相試験の数値であり、対象疾患（DLBCL／MCL）・患者背景・神経毒性のグレーディング基準（多くはASTCT基準確立前）がすべて異なります。直接比較はできません。傾向としてCD28共刺激ドメインを持つ製剤で高頻度、4-1BB共刺激ドメインを持つ製剤で低頻度という関係が示唆されている、という読み方が適切です。[16][17][18][19]
なお、同じCAR-T細胞療法でも、自己免疫疾患を対象とした領域では神経毒性の報告が乏しいことが知られています（本記事の文献調査は血液腫瘍領域を対象としているため、頻度の数値は挙げません）。この対比については自己免疫疾患に対するCAR-T療法の全体像、および重症筋無力症に対するCAR-T療法（Descartes-08）の記事で詳しく扱っています。
発症頻度と発症時期
成人133例のコホートでは、神経学的有害事象は40%（53/133例）に発生し、発症時期の中央値は輸注後4日でした。[3] 23研究・1666例を統合したシステマティックレビューでは、発症までの期間はプール平均6.4±3.2日、持続期間はプール平均8.3±10.5日と報告されています。[12] 実診療のaxi-cel 100例でも発症までの中央値5日・持続期間中央値6日であり[9]、イタリアの前向き46例でも発症中央値5日・持続中央値8日と一致しています。[13]
つまりICANSは「輸注後1週間前後に立ち上がり、1〜2週間で消退する」急性の経過をとるのが典型です。この時間軸から外れる症例（輸注後3週以降の新規発症など）では、まずICANS以外の原因を疑う必要があります。
ICANSの症状 ― 最初に現れるのは「言葉が出にくい」
早期症状：表出性失語・呼称障害・書字の乱れ
ASTCTコンセンサス原著は、「表出性失語が重症神経毒性の最も特異的な初発徴候である」と明記しています。[1] 表出性失語は呼称障害・錯語（paraphasic errors）・たどたどしい発話・語の保続として始まり、全失語へと進行しうるとされます。全失語に至った患者は覚醒しているように見えるのに、無言で従命もできない（akinetic）状態を呈します。[1]
実際、成人100例の検討でも症状の内訳は脳症57%・頭痛42%・振戦38%・失語35%・局所性筋力低下11%であり[8]、システマティックレビューでも失語が最頻の報告症状とされています。[12]
書字の障害はASTCT基準ではgrade 1の段階から現れうる所見とされ、grade 2では「拙劣な書字と失行のために標準的な文を書くことが困難」と記述されています。[1] CARTOX-10およびICEが書字を評価項目に含めているのはこのためです。ただし「失書が最早期サインである」ことを示す比較研究は確認できませんでした。日常的な筆跡モニタリング自体は有用な実践であり、実際にcilta-celの遅発性神経毒性対策にも筆跡評価が組み込まれています[28]が、原著の記載に忠実であるなら「最も特異的な初発徴候は表出性失語」と理解しておくのが正確です。
進行期症状：意識障害・けいれん・脳浮腫
成人53例の神経毒性の内訳は、覚醒が保たれたせん妄66%、頭痛55%、言語障害34%、意識レベル低下25%（うち6例は人工呼吸を要する昏睡）、けいれん8%、肉眼的頭蓋内出血2%でした。[3] 巣状神経脱落症状・失調・異常運動は稀で、局所大血管の虚血性脳梗塞は認められていません。[3]
重症化の時間経過には特徴があります。軽度の症状は当初は発熱に伴って動揺し、CRS消退の数日後に再燃することがあります。重症化までの速度は数時間〜数日で、けいれんは高度（全）失語の発症後に起こることが多いとされます。そしてまれに生じるびまん性脳浮腫は、前駆的な臨床警告徴候をほとんど伴わず劇症の経過をとることが多く、可逆性の神経毒性とは異なる病態生理を持つ可能性があると原著は述べています。[1]
ICEスコアとASTCT重症度分類 ― グレーディングの実際
ICEスコアとは
ICEスコア（Immune effector Cell-associated Encephalopathy score）は、CARTOX-10を微修正した10点満点のスクリーニングツールです。MMSEの要素を取り込み、見当識・呼称・従命・書字・注意を評価します。[1][2] CARTOX-10からの重要な変更点として、受容性失語を評価する項目（従命）が追加されています。[1]
ICEスコアによるグレード規定は次のとおりです。[1]
| ICEスコア | 対応するグレード |
| 7〜9点 | Grade 1 |
| 3〜6点 | Grade 2 |
| 0〜2点 | Grade 3 |
| 0点（覚醒不能で施行不能） | Grade 4 |
12歳未満の小児ではICEではなくCAPD（Cornell Assessment of Pediatric Delirium）を用い、CAPD ≥9はgrade 3 ICANSとして扱います。[1] CAPDは21歳まで妥当性が検証されており、発達遅滞のある12歳超の患者にも使用可能です。[1] 小児コホートでのCAPD ≥9の性能は、grade ≥3神経毒性に対し感度94%・特異度33%、grade ≥2に対し感度91%・特異度72%と報告されています。[5]
最終グレードはICEスコアだけでは決まらない
ここが実務で最も誤解されやすい点です。ICANSの最終グレードは、①ICEスコア、②意識レベル、③運動症状、④けいれん、⑤頭蓋内圧亢進／脳浮腫 の5ドメインのうち、最も重症のもので決定されます。[1]
単発のけいれんは、臨床的・脳波上いずれも、種類を問わずgrade 3です。5分以上遷延するか、反復して間欠期に基線へ戻らないけいれんはgrade 4となります。[1] 一方で、脳波の全般性・前頭部徐波化やFIRDAはけいれんとみなしません。[1]
ICANSに含めてはいけない症状 ― 頭痛・振戦・ミオクローヌス
ASTCTコンセンサスは、頭痛・振戦・ミオクローヌス・asterixis・幻覚をICANSの定義から明示的に除外しています。[1] 理由は、これらが特異性に乏しく、ステロイドなどの特異的介入の契機にならないためです。同様に、凝固異常による頭蓋内出血や、廃用による筋力低下も除外されます。[1]
頭痛はCAR-T施行例全体の42%[8]、神経毒性を呈した症例の55%[3]に見られる高頻度の症状ですが、それ自体はグレーディングの対象になりません。「頭痛と振戦があるからICANS grade 1」という判定は、コンセンサス基準に照らすと誤りです。
ICEスコアの落とし穴 ― 評価できない患者をどうするか
ICEスコアは簡便ですが、実際の病棟では「そもそも取れない」場面が頻繁に生じます。
- 失語がある場合：ICEは見当識・呼称・従命・書字のいずれも言語機能に依存するため、表出性失語が出た時点で複数項目が同時に0点になります。スコアの低下が「脳症の重症度」ではなく「失語の重症度」を反映している可能性を意識する必要があります
- 挿管・鎮静中：発話課題が施行不能となります。ICEは0点となりますが、これは意識レベルのドメインで評価すべき状態です
- もともと認知症がある場合：ベースラインが不明だとスコアの解釈ができません。治療前に神経学的診察・MoCA・頭部MRI・脳波・髄液検査のベースラインを取得しておく運用が報告されています[14]
- 日本語での運用：ICEは英語圏で作られた課題であり、書字課題や呼称課題の難易度が言語によって変わりうる点にも留意が必要です
意識障害そのものの評価フレームについては、意識障害の鑑別の記事も併せてご参照ください。また、ICEスコアとせん妄評価スケールは目的が異なります。せん妄評価との違いについては低活動性せん妄およびデクスメデトミジンとせん妄・RASSの記事が参考になります。
CRSとICANSの違いと関係
病態機序の違い ― IL-6中心のCRSと、血液脳関門破綻のICANS
重症ICANSでは内皮活性化が起きており、DIC・毛細血管漏出・血液脳関門（BBB）透過性亢進として現れます。[3] 内皮活性化のバイオマーカーであるAng-2（p=0.0003）、Ang-2:Ang-1比（p=0.0014）、von Willebrand因子（p=0.004）は、grade ≥4神経毒性群で有意に高値でした。[3] 注目すべきは、これらのバイオマーカーが治療前（リンパ球除去前）から既に高い患者がおり、その患者が後にgrade ≥4神経毒性を発症しやすかったという点です。[3]
透過性の亢進したBBBは、髄液を全身サイトカインから守れなくなります。治療前はIFN-γ・TNF-αに血清＞髄液の濃度勾配がありましたが、急性神経毒性時にはIFN-γ・TNF-α・IL-6が著増し、血清と髄液でほぼ同等になりました。[3] さらに周皮細胞（pericyte）の関与も示されており、重症例で観察される濃度のIFN-γに曝露したヒト脳血管周皮細胞はIL-6とVEGFを分泌し、いずれも内皮を活性化してBBB透過性をさらに高めます。[3] つまりBBB破綻が自己増幅するカスケードが成立します。
小児コホートでは、神経毒性時に髄液S100BとGFAP（アストロサイト傷害マーカー）が上昇し、著者らはICANSを「全身性炎症の症候群であり、神経血管ユニットの破綻とアストロサイト障害を介して脳に影響する」と結論しています。[5] また成人ALLコホートでは、神経毒性時の髄液でNMDA受容体作動薬であるグルタミン酸とキノリン酸が上昇しており、興奮毒性の関与が示唆されています。[4] 霊長類モデルでは、神経毒性時にCAR-T細胞と非CAR T細胞の両方が髄液・脳実質に集積し、「pan-T cell encephalitis（汎T細胞性脳炎）」を呈しました。[7]
IL-1とIL-6は役割が分離できる
ICANS診療における最重要の機序的知見が、IL-1とIL-6の役割の分離です。ヒト化マウスモデルにおいて、CRS・ICANSのIL-1/IL-6の主要産生源は単球であり、トシリズマブ（抗IL-6受容体抗体）はCRSを防げたが、遅発性の致死的神経毒性は防げませんでした。一方、IL-1受容体拮抗薬アナキンラはCRSと神経毒性の両方を消失させました。[6]
臨床でも同じ非対称性が観察されています。トシリズマブ／デキサメタゾン投与から解熱までは中央値0.4日だったのに対し、神経毒性消失までは中央値4日と有意に長く（p<0.0001）、いったん確立したICANSはCRSよりもIL-6抑制に反応しにくいことが示されています。トシリズマブ投与例の67%で、最高グレードの神経毒性は投与後に発生していました。[3]
CRSは先行する ― この時間軸が鑑別の武器になる
神経毒性を呈した53例のうち91%（48例）がCRSを合併し、grade ≥3の神経毒性を来した28例では全例で発熱を伴うCRSが先行していました。CRS例では初回発熱から神経毒性発症までの中央値は4.5日です。[3] イタリアの前向き46例でも、CRSは神経毒性に必ず先行または併存し、grade ≥3 CRSの全例が神経毒性を発症しました。[13] 日本の106例のコホートでも、ICANS 17例の全例に先行するCRSがありました。[26]
この事実は臨床的に極めて有用です。「CRSの先行がまったくない意識障害」は、ICANSとしては非典型的であり、他の原因を強く疑う根拠になります。
ICANSの鑑別診断 ― ICANSは「除外診断」である
ICANSには確定診断のためのバイオマーカーも画像所見も存在しません。したがってICANSは本質的に除外診断であり、ここが脳神経内科医が最も貢献できる領域です。
必ず除外すべき5つの病態
| 鑑別すべき病態 | 示唆する所見・確認すべき検査 |
| 敗血症性脳症・全身感染症 | CAR-T後の非再発死亡の主因は感染症[51]。血液培養、感染フォーカス検索。PCTはPICU入室の予測には有用（カットオフ0.55 ng/mL、感度67.7%・特異度86.7%）だが、著者自身が「CRSと感染症の鑑別における役割はさらなる研究が必要」としている[52] |
| 中枢神経系への腫瘍浸潤・再発 | 髄液細胞診・フローサイトメトリー、造影MRI。ICANS患者のMRIで軟膜病変が報告されている[9] |
| 感染性脳炎（特にHHV-6） | 症状がICANSと重複し診断が難しく、ウイルス性脳炎を鑑別に入れることが重要と明記されている[15]。髄液HHV-6 PCR。染色体組み込み型HHV-6（ciHHV-6）はDNA持続検出により診断を混乱させる[15] |
| 代謝性・薬剤性脳症 | 電解質・肝腎機能・アンモニア・血糖、オピオイド／ベンゾジアゼピンの投与歴。三相波は代謝性・中毒性脳症を示唆する所見として知られるが、ICANS鑑別における診断特性を検討した研究は本記事の調査範囲では確認できなかった |
| 脳血管障害・PRES | 血小板減少・凝固異常を背景とする頭蓋内出血。重症例では内皮活性化による多巣性の血管破綻が剖検で確認されている[3]。ICANS患者38例のMRIでPRESが2例報告[9] |
脳波で三相波を認めた場合の解釈については、三相波の鑑別 ― 代謝性・中毒性脳症を見分けるの記事で詳しく解説しています。
見逃してはいけない非けいれん性てんかん重積（NCSE）
ICANS診療における最大の見逃しリスクがNCSEです。実診療のaxi-cel 100例の検討では、脳波所見の内訳はびまん性徐波化49例・てんかん様放電6例・非けいれん性てんかん重積（NCSE）8例でした。[9] つまり連続100例のうち8例にNCSEが認められたことになります。
小児19例の持続脳波では4例で臨床電気的発作を捉え、うち3例は電気的発作のみも併存していました。[11] 前述のとおり、脳波上のみのけいれんでもASTCT基準ではgrade 3です。[1] 「けいれんを目撃していないからgrade 2」という判定は、脳波を撮っていない限り成立しません。
意識障害が遷延する、ステロイドへの反応が乏しい、失語が突然増悪した——こうした場面では脳波を検討します。小児コホートでは臨床発作の既往がない患者には発作もてんかん様異常も出なかったという報告もあり[11]、リスク層別の材料にはなりますが、成人での一般化は慎重であるべきです。
脳波・MRI・髄液検査はいつ、何のために出すか
脳波：びまん性の背景徐波化が最頻所見であり、その程度が神経毒性の重症度と相関します（81例、P<.001）。[10] 律動性／周期性パターンは42/81例に見られ、うち16例がictal-interictal continuumでした。局所性脳波異常（LPD/LRDA/局所徐波化）は22例で、局所神経症状やPET低代謝・MRI低灌流と一致するものの、構造病変は存在しません。[10] さらに治療前（ベースライン）の脳波異常がICANS発症を独立して予測したという報告もあります（OR 4.77; 95%CI 1.08-21.05; p=0.039）。[13]
頭部MRI：ここが最も誤解されやすい点です。局所神経徴候は高頻度だが、構造的画像は典型的には正常です。[8] システマティックレビューでも「神経画像はしばしば正常」と総括されています。[12] 異常がある場合の所見は多様で、ICANS患者38例のMRIでは脳炎様7例・脳梗塞様3例・軟膜病変2例・PRES 2例という4パターンが報告されました。[9] 一方、成人コホートではMRI異常は23例中7例（30%）で、そのうち4例が致死的神経毒性例であり、急性期MRI異常は予後不良と関連していました。[3]
つまりMRIはICANSを証明するためではなく、他の病態（出血・梗塞・浸潤・PRES）を除外し、かつ予後不良のサインを拾うために撮る検査です。
髄液検査：神経毒性中には髄液白血球数・蛋白の上昇、S100B・GFAPの上昇、IFN-γ・IL-6・IL-10・グランザイムBの上昇が認められます。[5] ただし重要な注意点があります。重症例では血液-髄液関門の破綻が神経毒性グレードと相関する一方、髄液白血球数や髄液中CAR-T細胞「量」とは相関しませんでした。[4] 小児でも、血中CAR-Tピークとは相関したが髄液中CAR-T数とは相関しませんでした。[5] したがって髄液中のCAR-T細胞を測ってもICANSの重症度・診断の指標にはなりません。髄液検査は主として感染と腫瘍浸潤の除外のために行うものと位置づけるのが妥当です。
ICANSの治療 ― グレード別マネジメント
グレード別のステロイド用量 ― ガイドラインによって推奨は割れている
ICANSの薬物治療の中心はコルチコステロイドですが、用量・投与間隔はガイドラインによって一致していません。以下は主要な一次資料の記載を併記したものです。
| グレード | BC Cancer プロトコル[47] | EBMT/EHA ハンドブック[49] | NCCN／ASCO[44]／EBMT-JACIE[45]（CADTH 2024 経由[50]） |
| 1 | ステロイドは必須ではない。懸念所見があれば低い閾値でデキサメタゾン10 mg IV単回 | 支持療法のみ。ステロイドは推奨しない | NCCN: liso-cel/ide-celで72時間以内発症ならデキサメタゾン10 mg IVを12〜24時間ごと計2回 |
| 2 | デキサメタゾン10 mg IV 6時間ごと。grade 1以下まで継続後、3日かけて漸減 | デキサメタゾン10〜20 mg IV 6時間ごと（grade 2-3共通） | まずデキサメタゾン10 mg IV → 再評価。改善なければ6〜12時間ごとに反復 |
| 3 | 症候別に細分化 ・脳症：デキサメタゾン10 mg IV 6時間ごと（24時間で改善なければ20 mgへ増量） ・痙攣：デキサメタゾン20 mg IV 6時間ごと ・局所脳浮腫：メチルプレドニゾロン1 g IV 1日1回（脳幹・視床に及べば3日間、他部位は1日間） |
デキサメタゾン10〜20 mg IV 6時間ごと（grade 2-3共通） | EBMT/JACIE: デキサメタゾンを20 mgへ増量 ASCO: デキサメタゾン10 mg IV 6〜12時間ごと、またはメチルプレドニゾロン等価量1 mg/kg IV 12時間ごと。全ガイドラインがICU管理を推奨 |
| 4 | メチルプレドニゾロン1 g IV 1日1回。grade 1以下まで継続後、3〜7日かけて漸減 | メチルプレドニゾロン1 g IV を最低3日間、改善まで | メチルプレドニゾロン1,000 mg IV を1日1〜2回、3日間。改善なければ増量または代替療法 |
・上表はすべて海外ガイドライン由来です。日本国内の添付文書・適正使用ガイドにおけるグレード別ステロイド用量は、本記事の調査範囲では確定できませんでした。実際の投与は各製剤の国内添付文書・適正使用ガイドと所属施設のプロトコルに従ってください。
・二重特異性抗体では薬剤ごとに推奨が異なります。たとえばGloucestershire NHSのガイドラインでは、エプコリタマブはgrade 1-2でデキサメタゾン10 mg IV 12時間ごと、エルラナタマブ・テクリスタマブはgrade 2で10 mg IV 6時間ごと、ブリナツモマブはASTCTではなくCTCAEグレードに基づきデキサメタゾン8 mgを8時間ごと最大3日間、と規定されています。[48]
・CADTHのレビューは、同定できたのはコンセンサスベースのガイドラインのみでエビデンスの質は低く、これらの介入を比較したランダム化比較試験は存在しないと明記しています。[50]
支持療法と抗けいれん薬の実際
支持療法としては、誤嚥予防、頭位挙上、電解質・血糖の是正、鎮静薬の見直しといった一般的な脳症管理が基本となります。ICEスコアはICANS疑い例では8時間ごとの評価が推奨されており、二重特異性抗体では薬剤ごとに監視頻度が異なります（エルラナタマブは第1サイクル中に入院中1日2回、ブリナツモマブは14日間1日2回など）。[48]
抗けいれん薬については、BC Cancerプロトコルではgrade 3-4では臨床的けいれんがなくてもレベチラセタム1500 mg PO ローディング → 750 mg PO 1日2回維持を推奨し、けいれん時の頓用としてロラゼパム1 mg IVを5分ごと最大4 mgとしています。[47] 一方でgrade 1-2への予防投与は不要としており、EBMT/EHAハンドブックも予防的抗てんかん薬は推奨しないと明記しています。[49] これは後述する傾向スコアマッチ研究の結果とも整合します。[22]
トシリズマブはICANS単独には効かない
ICANS診療で最も重要な薬理学的事実がこれです。前述のとおり機序的にはIL-1とIL-6の役割が分離できますが[6]、臨床試験のレベルでも明確な裏づけがあります。
ZUMA-1 Cohort 3では、axi-cel投与48時間後にトシリズマブ8 mg/kgを予防投与する戦略が検証されました（38例）。結果は、grade 3以上のCRSがわずか3%に抑えられた一方で、grade 3以上の神経学的事象は42%に達し、grade 5の脳浮腫が1例発生しました。[20] IL-6受容体阻害と一致して血清IL-6値はむしろ上昇しており、grade 3以上の神経学的事象はIL-6高値・炎症性サイトカイン・髄液中の骨髄系細胞の増加と関連していました。[20] 論文の結論は明確で、「予防的トシリズマブはCAR-T関連有害事象の予防に推奨されない」とされています。[20]
「トシリズマブが髄液IL-6を上昇させるからICANSが悪化する」という説明を目にすることがありますが、一次文献で確認できるのは血清IL-6の上昇と髄液中骨髄系細胞の増加までです[20]。髄液IL-6が上昇するという機序仮説そのものは、現時点では確立した所見として断定できません。「トシリズマブはCRSには有効だがICANSには効きにくい」という臨床事実は堅固ですが、その説明機序は慎重に扱うべきです。なお、BC Cancerのプロトコルは grade 2 ICANSの項で「トシリズマブは血液脳関門を通過しないため、ステロイドを先行させ、トシリズマブはCRS合併時に留保する」と明記しています。[47]
なお、CAR-T後のHLH様症候群（IEC-HS）42例の検討でも、治療反応率はエトポシド77%・ステロイド70%・ステロイド＋アナキンラ70%に対し、トシリズマブは50%と最も低いという結果でした。[33]
難治例：アナキンラ（IL-1受容体拮抗薬）
ステロイド抵抗性ICANSに対する確立した治療ガイドラインは存在しません。[31] CAR-T誘発炎症性毒性に対してFDAが承認している薬剤はトシリズマブのみであり、代替薬・難治例の管理についての指針は限定的で、学会ガイドラインとFDA添付文書の推奨が食い違っている状況です。[32]
その中で最も期待されているのがアナキンラです。ただし予防投与としての結果は一貫していません。
- 陽性：第2相試験31例で、全グレードICANS 19%・重症ICANS 9.7%、grade 4/5はゼロ。奏効率77%と有効性も維持されました[23]
- 陰性：1日1回投与では入院を要する毒性の予防に不十分でした[24]
- 陰性：実臨床80例で100 mg皮下投与をday 0〜+6に行っても、ICANS 35% vs 25%（P=0.464）と差がありませんでした[25]
重要なのは、いずれの研究でもCAR-T細胞の増殖・有効性は損なわれていない点です。[23][25] つまりアナキンラは「効くかどうかは未確定だが、抗腫瘍効果を犠牲にはしない」選択肢と位置づけられます。難治例での治療（予防ではない）用量・投与経路については、一次資料で標準化された記載を確認できませんでした。
その他、難治性ICANSに対して低用量シクロホスファミド375 mg/m²（1例）[30]、ダサチニブ（1例）[46]、髄注化学療法（2例）[31]が症例報告レベルで報告されています。IEC-HSを合併する場合にはルキソリチニブ（JAK阻害薬）やエマパルマブ（抗IFN-γ抗体）が新規選択肢として報告されています。[53][54] シルツキシマブや血漿交換については、ICANSへの有効性を示す文献は確認できませんでした。
予防的レベチラセタムは推奨されない
「けいれん予防のため全例にレベチラセタムを」という運用は、近年のエビデンスによって明確に否定されています。
傾向スコアマッチングを用いた254例の多施設研究では、全グレードICANSは非投与群32.3% vs 投与群37.1%（P=.29）と有意差がなく、重症ICANSにも差はありませんでした。それどころか、レベチラセタム投与群ではgrade 2-4のICAHT（免疫エフェクター細胞関連血液毒性）が37.3%から63.9%へ有意に増加していました（P<.001）。[22] ZUMA-1 Cohort 3の結論でも、予防的レベチラセタムの有益性は不確実とされています。[20]
「念のため予防投与」は、ICANSを減らさないうえに血液毒性を増やす可能性があります。けいれんを起こした症例に治療として投与するのが、現時点のエビデンスに沿った運用です。[22]
むしろ有効なのは「早期のステロイド介入」
予防戦略として最も良好な結果を示しているのが、早期ステロイド介入です。ZUMA-1 Cohort 4（41例）では、全グレードCRS 93%・神経学的事象61%と発症率自体は高いものの、grade 3以上はCRS 2%・神経学的事象17%、grade 4/5はゼロでした。さらに注目すべきは、早期に投与したにもかかわらず累積ステロイド量はむしろ主要コホートより少なく、奏効率73%・完全奏効率51%と有効性も維持された点です。[21]
実臨床195例での検証でも、発症率は同等ながらCRS期間が0.93日、ICANS期間が2.49日と有意に短縮し、累積ステロイド量の増加もありませんでした。[34] 高リスク高齢者（年齢中央値75歳、CD28系CAR-T、45例）への標準化プロトコルでも、ICANS持続期間中央値4日と過去コホートより短縮しています。[35]
集中治療・気道管理を要するとき（グレード3〜4）
grade 4 ICANSは難治性の重度脳浮腫として現れうる病態です。[36] 前述のとおり、びまん性脳浮腫は前駆的な警告徴候をほとんど伴わず劇症の経過をとることが多く、可逆性の神経毒性とは異なる病態生理を持つ可能性が指摘されています。[1]
気道管理の判断で重要なのは、ICANSの意識障害は「覚醒しているように見えて従命できない」全失語の形をとりうるという点です。[1] 見かけの覚醒度だけで気道が保たれていると判断するのは危険であり、嚥下・喀痰喀出能力とけいれんリスクを含めて評価する必要があります。
重症例では内皮活性化に伴うDIC・毛細血管漏出を併発しており[3]、血小板減少・凝固異常の是正、頭蓋内出血の除外が並行して必要になります。神経毒性の評価・鑑別のためには、血液内科・集中治療科・脳神経内科の学際的チームでの対応が推奨されます。
予後と長期的な認知機能への影響
急性期の予後は良好 ― ただしgrade 3以上は生存不良のシグナル
ICANSの急性期予後は、全体としては良好です。イタリアの前向き46例では、致死的劇症脳浮腫の1例を除き全例で神経学的に完全回復し、生存例は全員1年フォローを完了して長期神経毒性を認めませんでした。[13] 成人133例のコホートでも、神経毒性は原則として可逆性であり、死亡例と1例を除き全例が輸注後28日までに完全消失しています。[3] 小児・若年成人43例では神経毒性44%・grade 3-4が21%でしたが、神経毒性関連死はゼロでした。[5]
一方でシステマティックレビューでは、23研究中2研究（9%）が計233例中5例のICANS関連死を報告しており[12]、致死例が存在しないわけではありません。
そして最も重要な知見が次の点です。grade ≥3 ICANSは「可逆性」であったにもかかわらず、有意に短い無増悪生存（P=.02）・全生存（P=.001）と関連していました（死因の最多は病勢進行）。[9] 2026年に報告された560例の多施設研究でも、grade ≥3 ICANSは非再発死亡率の上昇（HR 2.46, 95%CI 1.00-6.04）と全生存の不良（HR 1.79, 95%CI 1.14-2.81）に独立して関連した一方、CRSと早期ICAHTは関連しませんでした。[37]
重症ICANSは神経学的には回復しても、その後の生存を予測する独立したマーカーになりうる——これは「重症ICANSを起こさせないこと」自体に価値があることを意味します。[9][37]
長期の認知機能について現時点でわかっていること
CAR-T後1〜5年の生存者40例では、PROMIS各領域の平均は一般人口と臨床的な差はありませんでした。しかし47.5%が認知の困難・うつ・不安のいずれかを報告し、37.5%が認知の困難を報告しています。[38]
客観的な神経認知検査（NHL 117例）では、総合成績と遂行機能が90日までわずかに低下し、90→360日で改善しました（P<.04）。前治療4ライン以上と神経毒性の重症度が不良な成績と関連し、CRS重症度は無関係でした。[39] 変化はいずれも軽度です。
遅発性神経毒性 ― ICANSではない神経合併症
ICANSの枠に収まらない遅発性の神経毒性も認識されるようになっています。CARTITUDE-1（cilta-cel）では5%がMNT（movement and neurocognitive treatment-emergent adverse events：パーキンソニズムを含む運動・認知障害）を報告しました。リスクは「①高腫瘍量 ②grade ≥2 CRSまたはあらゆるグレードのICANS ③CAR-Tの高度な増殖・持続」のうち2つ以上の組み合わせとされます。[28]
重要なのは、対策（ブリッジ療法の強化・CRS/ICANSの早期積極治療・筆跡評価による早期発見・輸注後100日超へのモニタリング延長）の実装により、MNT発生率が5%から1%未満に低下したことです。[28]
BCMA-CAR-T 4630例のメタ解析では、非ICANS神経毒性のプール発生率は0.81%（95%CI 0.37-1.77%）で、cilta-celはide-celより有意に高頻度でした（4.6% vs 0.5%, p=0.001）。表現型は脳神経麻痺が最多（32.3%）、次いでMNT（12%）、末梢神経障害（7.5%）です。[29] こうした非ICANS神経合併症については、2025年にEBMTから独立した推奨が発表されています。[40]
2025-2026年の最新知見 ― 発症予測バイオマーカーの進歩
【日本発】輸注時の低網赤血球数がICANSの独立リスク因子（京都大学）
2026年1月、京都大学から輸注時の低網赤血球数がICANSの独立したリスク因子であるという報告が発表されました（106例）。[26]
- 網赤血球数：ICANS群 1.57 vs 非発症群 2.80 ×10⁴/μL（P<0.01）
- 多変量解析で低網赤血球数はHR 3.67（95%CI 1.23-11.02, P=0.02）
- 他の独立リスク因子はCNS浸潤既往 HR 8.37（95%CI 3.04-23.04）とaxi-cel HR 4.56（95%CI 1.88-11.09）
- 網赤血球数中央値2.57×10⁴/μLで二分すると、30日累積ICANS発症率は低値群25.5% vs 高値群7.8%（P=0.018）
網赤血球数は日常的に測定される安価な検査項目です。特別な検査を追加せずにリスク層別ができる可能性があるという点で、実装のハードルが極めて低い知見といえます。
【日本発】投与前の髄液プロテオミクスによる予測（九州大学）
2025年、九州大学から投与前の髄液プロテオミクスがICANSを予測しうるという報告がLeukemia誌に発表されました。[27] 症例数が限られるため実装は今後の課題ですが、「発症してから対応する」から「発症前に層別する」への転換を目指す方向性を示しています。
リン・m-EASIXスコア
低リン血症とICANSの関連が注目されており[41]、m-EASIXスコアにリンを加えたP-m-EASIXは検出性能を改善したと報告されています（n=42）。[42] ただし高リスク高齢者の検討では、m-EASIX・ICANS-PSSは予測に有用でなかったという報告もあり[35]、スコアリングの実用性はまだ確立していません。
神経内科医が夜間にコールされたときの初動
まず確認する5項目
- 治療歴と製剤名：CAR-Tか二重特異性抗体か。CAR-TならCD28系（axi-cel/brexu-cel）か4-1BB系（tisa-cel/liso-cel）か。CD28系はICANSリスクが高い傾向にあります[16][19]
- 輸注からの日数：典型は輸注後4〜6日。[3][12] 3週以降の新規発症はICANSとして非典型です
- CRSの先行があったか：grade ≥3のICANSでは全例に発熱を伴うCRSが先行していました。[3] CRSがまったくないなら他疾患を強く疑います
- ICEスコアと5ドメイン：ICEだけでなく、意識レベル・運動症状・けいれん・頭蓋内圧亢進を必ず併せて評価します[1]
- バイタル・感染徴候・電解質・凝固：敗血症性脳症、代謝性脳症、頭蓋内出血の除外に直結します
「ICANSと言われて呼ばれたが、ICANSではなかった」典型例
- 頭痛と振戦だけ：ASTCT基準ではいずれもICANSの定義から除外されています。[1] ICANSのグレード判定の対象になりません
- CRSの先行がない意識障害：感染・代謝性・薬剤性を優先して検索します[3][13]
- 意識障害が遷延しステロイドに反応しない：NCSEの可能性。脳波を撮らない限り除外できません[9][11]
- 局所神経徴候があるがMRIは正常：これはむしろICANSに典型的です。[8][10] 「MRIが正常だからICANSではない」は誤りです
- 輸注後100日以降のパーキンソニズム・脳神経麻痺：ICANSではなく、MNTを含む非ICANS神経毒性を考えます[28][29][40]
まとめ ― ICANS診療の要点
- ICANSはCAR-T専用の概念ではない。二重特異性抗体を含む、免疫エフェクター細胞を動員するあらゆる治療が対象[1]
- 最も特異的な初発徴候は表出性失語。頭痛・振戦・ミオクローヌスは定義から除外されている[1]
- グレードはICEスコア単独では決まらない。5ドメインの最重症で決定。けいれんは脳波上のみでもgrade 3[1]
- ICANSは除外診断。敗血症性脳症・CNS浸潤・HHV-6脳炎・代謝性/薬剤性・脳血管障害/PRESを外す[9][15]
- MRIは典型的に正常、脳波は異常。NCSEは実診療のaxi-cel 100例中8例に存在した[8][9]
- 髄液中CAR-T細胞量は重症度の指標にならない。髄液検査は感染・浸潤の除外が主目的[4][5]
- トシリズマブはCRSには効くがICANSには効きにくい。予防投与は推奨されない[6][20]
- 予防的レベチラセタムは推奨されない。ICANSを減らさず血液毒性を増やす[22]
- 早期ステロイド介入は有効性を損なわず重症毒性を減らす[21][34]
- grade ≥3 ICANSは神経学的に回復しても生存不良と関連する[9][37]
よくある質問（FAQ）
Q1. ICANSはCAR-T細胞療法後いつごろ起こりますか？
発症までの期間はプール平均6.4±3.2日、持続期間はプール平均8.3±10.5日と報告されています。[12] 成人133例では発症時期の中央値は輸注後4日でした。[3] おおむね輸注後1週間前後に立ち上がり、1〜2週間で消退する経過が典型です。
Q2. ICEスコアは何点からICANSと診断しますか？
ICEスコア7〜9点がgrade 1、3〜6点がgrade 2、0〜2点がgrade 3、覚醒不能で施行不能な0点がgrade 4です。[1] ただし最終グレードはICEスコア・意識レベル・運動症状・けいれん・頭蓋内圧亢進/脳浮腫の5ドメインのうち最も重症のもので決まります。ICEが満点でも、けいれんがあればgrade 3です。[1]
Q3. CRSとICANSはどう違いますか？同時に起こりますか？
CRSは主にIL-6を中心とした全身性のサイトカイン放出、ICANSは血液脳関門の破綻と神経血管ユニットの障害を主体とする中枢神経病態です。[3][5] 両者は密接に関連し、grade ≥3の神経毒性を来した症例では全例で発熱を伴うCRSが先行していました。[3] CRSの先行がまったくない意識障害は、ICANSとしては非典型的です。
Q4. ICANSにトシリズマブは有効ですか？
ICANS単独に対しては効きにくいとされています。ZUMA-1 Cohort 3では予防的トシリズマブによりgrade 3以上のCRSは3%まで抑制されましたが、grade 3以上の神経学的事象は42%に達し、grade 5の脳浮腫も1例発生しました。論文は「予防的トシリズマブは推奨されない」と結論しています。[20] 機序的にも、IL-1受容体拮抗薬アナキンラは動物モデルでCRSと神経毒性の両方を消失させたのに対し、トシリズマブは遅発性の致死的神経毒性を防げませんでした。[6]
Q5. ICANSでけいれん予防薬（レベチラセタム）は必要ですか？
ルーチンの予防投与は推奨されません。傾向スコアマッチ254例で全グレードICANSは32.3%（非投与）vs 37.1%（投与）と有意差がなく、むしろgrade 2-4の血液毒性（ICAHT）が37.3%から63.9%へ有意に増加しました（P<.001）。[22]
Q6. ICANSは後遺症を残しますか？認知機能に影響しますか？
急性期は原則として可逆性で、前向き46例では致死的脳浮腫1例を除き全例が神経学的に完全回復し、1年フォローで長期神経毒性を認めませんでした。[13] ただし長期生存者40例の調査では37.5%が認知の困難を報告しており[38]、客観的検査でも神経毒性の重症度が90日時点の成績不良と関連していました（CRS重症度は無関係）。[39] またgrade ≥3 ICANSは神経学的に回復しても、より短い無増悪生存・全生存と関連します。[9][37]
Q7. 二重特異性抗体でもICANSは起こりますか？CAR-Tとの違いは？
起こります。ICANSはもともと二重特異性抗体を含む概念として定義されました。[1] CAR-Tとの構造的な違いは発症のタイミングで、二重特異性抗体の免疫関連毒性はほぼ例外なくstep-up dosing（導入）期に集中して発生するため、導入期の入院が慣例となっています。[43] 骨髄腫に対する二重特異性抗体は高率の低グレードCRSと、より低頻度のICANSが特徴とされます。[43]
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※本記事は医療従事者向けの情報提供を目的としており、個別の診療判断に代わるものではありません。実際の治療にあたっては各製剤の添付文書・適正使用ガイド、および所属施設のプロトコルに従ってください。
