ドラベ症候群やレノックス・ガストー症候群（LGS）などの小児期発症の難治性てんかん性脳症（DEE）において、成人期へのトランジション（移行医療）は現代の脳神経内科診療における極めて重要な課題です。新規抗てんかん薬フェンフルラミン（商品名：フィンテプラ）は、セロトニン放出促進とシグマ1受容体陽性変調作用の二重機序により、優れた発作抑制効果と日常の実行機能改善をもたらします。しかし、成人患者を診療する脳神経内科医にとっては、体重に基づく用量上限（頭打ち）の考え方、パーキンソン病治療薬等との併用禁忌、そして循環器内科との心エコーモニタリング連携など、小児科領域とは異なる実務上の配慮が求められます。本記事では、成人の脳神経内科医が押さえるべき臨床的位置づけと実践戦略について、最新の一次エビデンスとともに体系的に解説します。
成人の脳神経内科医が押さえるべき実践要点
- トランジションの現実： 移行支援の標準経路がない施設が54%に達し、LGSでは成人移行に伴う受診中断が40%に上る実態が報告されています2。
- 二重の薬理機序： セロトニン放出促進に加えてシグマ1受容体陽性変調作用（σ1受容体ポジティブモジュレーター）を有し、発作抑制だけでなく日常の実行機能（BRIEF）改善にも寄与します3,8。
- 成人の体重上限（頭打ち）： スチリペントール非併用時およびLGSでは最大26mg/日（体重37.1kg以上で上限到達）、スチリペントール併用時（ドラベ症候群）および重度肝機能障害では最大17mg/日（体重42.5kg以上で上限到達）となります1。成人患者の処方設計における最重要点です。
- 成人特有の併用禁忌： セレギリン、ラサギリン、サフィナミドなどのモノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤は、セロトニン症候群の恐れがあるため投与中および投与中止後14日以内は禁忌です1。
- 循環器内科連携： 治験・長期試験で心臓弁膜症や肺高血圧症の新規発症は認められていませんが9、投与前、投与中（定期的：2年目まで6ヵ月毎、以降12ヵ月毎）、投与中止後（3〜6ヵ月後）の心エコー検査による安全管理が不可欠です1,10。
目次
1. 小児期発症DEEの成人期移行とトランジションの課題
ドラベ症候群やレノックス・ガストー症候群（LGS）は、乳幼児期から小児期に発症する難治性の発達性てんかん性脳症（DEE）です。かつては小児科領域中心で診療されていましたが、近年の診断技術の進歩や包括的集中治療の普及により、多くの患者さんが成人期を迎えることができるようになりました。
しかし、小児科から成人の脳神経内科へのトランジション（移行医療）においては、依然として制度的・体制的な課題が存在します。欧州で実施された実態調査によると、移行支援の標準的な診療経路を持たない施設が54%に上り、特にLGS患者では成人期移行の過程で40%が受診を中断（ドロップアウト）してしまうという深刻な実態が明らかになっています2。
成人の脳神経内科医がこれらの患者さんを引き継ぐにあたり、小児期からの治療歴を把握し、成人期の生活環境や身体発育に即した薬剤選択と安全管理を行うことが極めて重要です。
関連記事のご案内：
- 小児期から成人期への診療連携や支援体制の詳細は「てんかんの移行期医療の重要性と現状」をご参照ください。
- レノックス・ガストー症候群の臨床的特徴や診断・包括的治療の概要は「レノックス・ガストー症候群（LGS）総説」にて解説しています。
- フェンフルラミンの基礎的な薬理や初期エビデンスについては「フェンフルラミン（フィンテプラ）による難治てんかんの治療」も合わせてご覧ください。
2. フェンフルラミンの二重薬理機序と多面的効果
フェンフルラミン（商品名：フィンテプラ）は、既存の抗てんかん発作薬とは一線を画す独自の作用機序を有しています。従来の抗てんかん薬の多くが電位依存性ナトリウムチャネルやカルシウムチャネル、GABA受容体、あるいはシナプス小胞タンパク質2A（SV2A）を直接の標的とするのに対し、フェンフルラミンは脳内セロトニン（5-HT）放出を促進し、シナプス間隙のセロトニン濃度を上昇させます。さらに、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2C受容体に対する直接的なアゴニストとしても機能し、抑制性GABA作動性介在ニューロンのトーンを高めて過剰な興奮性グルタミン酸伝達を遮断します3。加えて、脳幹の5-HT4受容体を介して発作時および発作後の致死性無呼吸（アプネ）を防ぎ、皮質拡延性脱分極（CSD）を抑制する機序も示唆されています。
さらに近年の研究により、フェンフルラミンは小胞体シャペロンタンパク質であるBiPと複合体を形成しているシグマ1受容体（σ1R）に対し、BiPからの解離を促進する陽性変調作用（σ1受容体ポジティブモジュレーター）を併せ持つことが解明されました4。解離したσ1Rが細胞膜近傍へ移行してNMDA受容体等と複合体を形成し、過剰なカルシウム（Ca2+）流入を抑制することで、小胞体ストレス軽減とミトコンドリア保護、神経保護効果をもたらします。このセロトニン系とシグマ1受容体系の相乗効果（二重機序）が、単なる発作抑制にとどまらない多面的な臨床効果の基盤となっています。
日常生活の実行機能（BRIEF）改善
ドラベ症候群の小児および若年成人を対象とした解析では、フェンフルラミンの長期投与による月間痙攣発作頻度の減少に伴い、日常の実行機能評価（BRIEF質問票）における行動・情動・認知の各領域で臨床的に有意義な改善が認められました8。発作の沈静化が覚醒度や社会生活機能の回復を後押しすることが示唆されています。
SUDEP（てんかん突然死）発生率の低下傾向
ドラベ症候群患者ではSUDEPのリスクが極めて高いことが知られています。フェンフルラミンの治験プログラムにおける累積1185.3人年の追跡データにおいて、フェンフルラミン投与中のSUDEP発生率は1000人年あたり1.7でした4。この数値は、従来の標準治療下における報告値（全死亡15.8、SUDEP 9.3）と比較して低い水準であり、全般性強直間代発作の大幅な減少が突然死予防に寄与している可能性を示しています4。
3. 臨床試験データと成人の長期安全性エビデンス
フェンフルラミンの有効性と安全性は、ドラベ症候群およびレノックス・ガストー症候群を対象とした厳格な第3相無作為化二重盲検試験によって実証されています。
| 対象疾患・試験 | 投与群・用量 | 主要評価項目（発作変化率） | 50%以上奏効率 | 出典 |
|---|---|---|---|---|
| ドラベ症候群 （Study 1、スチリペントール非併用） |
0.7mg/kg/日（40人） 0.2mg/kg/日（39人） 偽薬（40人） |
発作減少中央値： 0.7mg群 74.9% 0.2mg群 42.3% 偽薬群 19.2% （偽薬比差 62.3%、P<0.0001） |
0.7mg群 68% 偽薬群 12% |
Lagae 20195 |
| ドラベ症候群 （Study 2、スチリペントール併用） |
0.4mg/kg/日（43人） （最大17mg/日） 偽薬（44人） |
平均発作頻度減少： 偽薬比 54.0% 減少 （95% CI: 35.6-67.2%、P<0.001） |
0.4mg群 54% 偽薬群 5% |
Nabbout 20206 |
| レノックス・ガストー症候群 （Study 1601） |
0.7mg/kg/日（87人） （最大26mg/日） 0.2mg/kg/日（89人） 偽薬（87人） |
脱力発作減少中央値： 0.7mg群 26.5% 0.2mg群 14.2% 偽薬群 7.6% （P=0.001） |
0.7mg群 25% 偽薬群 10% |
Knupp 20227 |
成人を含む長期継続投与（OLE）試験の成果
なお、調べた範囲では、成人DEE患者のみを単独で対象とした第3相二重盲検無作為化比較試験は見つかりませんでした。しかし、LGS試験（2〜35歳）に成人が含まれていたほか、最長4年間に及ぶ国際共同オープンラベル継続投与（OLE）試験では、登録された412人のうち30.8%が18歳以上の成人でした11。
このOLE試験において、新たな予期せぬ安全性シグナルは観察されず、全般臨床改善度（CGI-I）において90%超の患者さんで機能の改善または安定が維持されていたことが報告されています11。成人患者においても長期的な治療ベネフィットと良好な忍容性が示されています。
4. 成人脳神経内科における処方設計と安全管理の実践
成人の脳神経内科でフェンフルラミンを運用するにあたり、実臨床で最も注意すべき4つのポイントを整理します。
① 体重用量の「上限（頭打ち）」に注意する
小児科では「mg/kg/日」の計算通りに投与量を増量することが多いですが、成人では体重が重いため、規定の最大投与量（上限キャップ）に達する点に細心の注意が必要です1。
- スチリペントール非併用時（LGSおよびドラベ症候群）：
開始用量は1日0.2mg/kg（1日2回分割）とし、1週間以上の間隔をあけて0.4mg/kg、0.7mg/kgへと漸増します。ただし、1日最大投与量は26mgと定められています。すなわち、体重37.1kg以上の患者さんでは、体重換算値ではなく26mg/日（液剤として1日11.8mL）が上限となります。 - スチリペントール併用時（ドラベ症候群）：
スチリペントールによるCYP阻害でフェンフルラミンの血中濃度が上昇するため、開始用量0.2mg/kgから0.3mg/kg、0.4mg/kgへと漸増し、1日最大投与量は17mgに制限されます。体重42.5kg以上の患者さんでは17mg/日（1日7.7mL）が上限となります。 - 重度肝機能障害（Child-Pugh C）：
代謝遅延に伴う体内曝露量増加を防ぐため、1日最大投与量は0.4mg/kgかつ17mgが上限です。
② 成人神経内科特有の注意：MAO阻害薬の併用禁忌
小児科では処方機会の少ない薬剤であっても、成人の脳神経内科外来では日常的に使用されている薬剤との相互作用に注意が必要です。
フェンフルラミンは、モノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤を投与中または投与中止後14日以内の患者において禁忌に指定されています1。中枢神経系におけるセロトニン濃度が著明に上昇し、重篤なセロトニン症候群を引き起こす恐れがあるためです。パーキンソン病治療薬であるセレギリン、ラサギリン、サフィナミドなどを内服している患者さんへの併用や切り替え時には、14日間の休薬期間を厳格に順守してください。
③ 循環器内科との心エコー連携アルゴリズム
かつて海外で食欲抑制薬として高用量で用いられた際、心臓弁膜症や肺高血圧症が報告された経緯があります。一方、てんかん治療で用いられる用量（最大26mg/日）の臨床試験では、心エコー検査による弁膜症や肺高血圧症の新規発症は認められていません9。
しかし、予防的安全管理の観点から、添付文書および国際専門家コンセンサスにおいて心エコーモニタリングプロトコルが義務付けられています1,10。モニタリングは以下の3つのフェーズに沿って進められます。
院内の循環器内科や生理検査室と「フィンテプラ開始に伴う心エコー依頼」として事前に連携枠を構築しておくことで、検査の漏れを防ぎ、円滑な長期処方が可能になります10。
④ 内服・服薬管理の実際
本剤は無色澄明の内用液（2.2mg/mL）であり、付属の専用ピペット（3mLまたは6mL用）を用いて口腔内（頬の内側）にゆっくりと注入して服用します1。成人患者では介護者による服薬支援が必要な場合も多く、誤嚥を防ぐため少しずつ注入するよう指導します。
また、保管上の注意として、室温保存が指定されており、結晶析出や白濁、凍結を避けるため冷蔵庫や冷凍庫には保管しないことが求められます。開封後は3ヵ月以内に使用し、残液は適切に廃棄するよう家族・介護者に伝達します1。
5. まとめと今後の展望
小児期発症の難治性てんかん性脳症（DEE）をもつ患者さんが成人期を迎えるなか、フェンフルラミンは発作頻度の減少にとどまらず、日常生活の実行機能改善やSUDEPリスク低減の可能性を秘めた強力な治療オプションです。
成人の脳神経内科医が本剤を導入・維持する上での要点は以下の3点に集約されます。
- 成人の体重上限（頭打ち）を意識した処方： スチリペントール非併用・LGSで26mg/日（37.1kg以上）、スチリペントール併用で17mg/日（42.5kg以上）を徹底する。
- 成人特有の併用薬点検： MAO阻害薬の併用禁忌（14日間ルール）を必ずチェックする。
- 循環器内科との定期的モニタリング体制： 投与前、定期（2年まで6ヵ月毎、以降12ヵ月毎）、中止後3〜6ヵ月の心エコー検査を診療計画に組み込む。
小児神経科医とのきめ細やかなトランジション連携と、循環器内科との院内連携を両輪とすることで、成人期DEE患者さんの長期的なQOL向上と安全な医療の提供が期待されます。
6. よくある質問（FAQ）
Q1: 成人患者に投与する場合、体重40kg以上の成人であれば1日何mgまで投与できますか？
A1: スチリペントール非併用時（またはLGS）の場合、体重あたりの計算にかかわらず、添付文書上の1日最大投与量は26mgと定められています。したがって、体重37.1kg以上の患者さんでは一律26mg/日が上限となります。スチリペントール併用のドラベ症候群では17mg/日が上限です。
Q2: 心エコー検査で異常が見つかった場合の対応はどうすればよいですか？
A2: 治験や長期試験では重大な弁膜症の発症は報告されていませんが、万が一定期検査で有意な逆流悪化や肺動脈圧上昇が疑われた場合は、直ちに循環器専門医へ相談し、投与継続のベネフィットとリスクを再評価してください。
Q3: 開封後の保管は冷蔵庫に入れたほうが長持ちしますか？
A3: いいえ、冷蔵庫や冷凍庫には絶対に入れないでください。低温下では液の白濁や凍結、有効成分の析出が生じる恐れがあります。必ず室温で保管し、開封後は3ヵ月以内に使い切るようにしてください。
7. 参考文献
- フィンテプラ内用液2.2mg/mL 添付文書・医薬品インタビューフォーム. 日本新薬株式会社. 2026年最新版.
- Di Bonaventura C, et al. Bridging the gap: transition of care from pediatric to adult neurology for patients with developmental and epileptic encephalopathies. Front Health Serv. 2025;5:1506307. PMID: 41282975.
- Martin P, et al. An Emerging Role for Sigma-1 Receptors in the Treatment of Developmental and Epileptic Encephalopathies. Int J Mol Sci. 2021;22(16):8416. PMID: 34445144.
- Cross JH, et al. Impact of fenfluramine on the expected SUDEP mortality rates in patients with Dravet syndrome. Seizure. 2021;93:154-159. PMID: 34768178.
- Lagae L, et al. Fenfluramine hydrochloride for the treatment of seizures in Dravet syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10216):2243-2254. PMID: 31862249.
- Nabbout R, et al. Fenfluramine for Treatment-Resistant Seizures in Patients With Dravet Syndrome Receiving Stiripentol-Inclusive Regimens: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2020;77(3):300-308. PMID: 31790543.
- Knupp KG, et al. Efficacy and Safety of Fenfluramine for the Treatment of Seizures Associated With Lennox-Gastaut Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2022;79(6):554-564. PMID: 35499850.
- Bishop KI, et al. Everyday executive functioning in patients with Dravet syndrome and Lennox-Gastaut syndrome treated with fenfluramine. Epilepsy Behav. 2021;121(Pt A):108025. PMID: 34023810.
- Lai WW, et al. Cardiovascular safety of fenfluramine in Dravet syndrome and Lennox-Gastaut syndrome: Analysis of phase 3 clinical trials. Epilepsia. 2020;61(11):2386-2395. PMID: 32809271.
- Gil-Nagel A, et al. Multidisciplinary Consensus for the Cardiovascular Evaluation and Monitoring of Patients Treated with Fenfluramine for Developmental and Epileptic Encephalopathies. Neurol Ther. 2026. PMID: 41965493.
- Gil-Nagel A, et al. Prolonged fenfluramine use in open-label studies of Dravet or Lennox-Gastaut syndromes: Long-term safety, tolerability, patient global functioning, and considerations for interpreting effectiveness. Epilepsia. 2026. PMID: 42400405.
