作者コメント
山本太郎さんが多発性骨髄腫になったため議員を辞職されるとのニュースには驚きました。多発性骨髄腫の知識は昔、血液を回ったときからアップデートしてなかったので、今回、知識整理してみました。昔ほど予後は悪くないようですが、大変な病気であることには変わりないです。しっかりと療養されて戻ってこられることを願っています。
はじめに
多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）は形質細胞が腫瘍化する血液がんで、全がんの約1%、血液悪性疾患の約10%を占めます[1]。日本における年間発症率は人口10万人あたり約5人、年間死亡者数は4,000人前後と推定され、高齢化に伴い増加傾向です[2]。患者の診断時年齢中央値は67歳で、40歳未満の発症はまれです[3]。
MMは骨髄中の腫瘍性形質細胞が増殖し、過剰な単クローン性免疫グロブリン（M蛋白）産生やサイトカイン放出により、高カルシウム血症（Hypercalcemia）・腎機能障害（Renal impairment）・貧血（Anemia）・骨病変（Bone lesions）といった「CRAB症状」を引き起こします[3]。
20年以上前は、メルファラン・プレドニゾロン療法やVAD療法（ビンクリスチン・アドリアマイシン・デキサメタゾン）と自家移植が標準でしたが、近年、新規薬剤の登場により治療法は劇的に様変わりし、生存期間も飛躍的に延長しています。本記事では一般内科医の方向けに、MMの疫学・病態から診断、最新の治療と予後の改善までを平易に概説します。
疫学と病態の基礎
MMは高齢者に多く、男女比は男性やや高めです[4]。人種差もあり、欧米ではアフリカ系の発症率が高いことが知られています[5]。発症の原因は完全には解明されていませんが、前駆病変であるMGUS（Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance；原因不明の単クローン性ガンマグロブリン血症）を経て段階的に形質細胞の遺伝子異常が蓄積し、多発性骨髄腫に進展すると考えられます[5][6]。
MGUSは50歳以上の約5%に見られ、その年間進行率は1%程度です[5]。MGUSよりクローンが進行した無症候性骨髄腫（Smoldering Myeloma, SMM）を経て、腫瘍負荷の増大や特定の染色体異常（例：t(4;14)、del(17p)など）の獲得によって症候性のMMへ移行します。
骨髄腫の主病態
MMの主病態は骨髄浸潤およびM蛋白産生による臓器障害です。腫瘍形質細胞は破骨細胞（骨を溶かす細胞）を活性化し骨芽細胞（骨を作る細胞）の働きを阻害するため、骨融解性の病変が多数生じます[4]。特徴的なのは、一般的ながんの骨転移と異なり骨新生を伴わない純粋な溶骨性病変であることです[4]。その結果、骨痛や病的骨折が主要な症状となります。
さらに、腫瘍細胞やM蛋白の影響で腎不全、高カルシウム血症、造血障害（貧血）、易感染性など全身合併症も引き起こします。また約1〜2%の患者では初発時から骨髄外病変（形質細胞腫の骨外浸潤）を認め、進行中に骨髄外病変が生じる患者も約8%います[7]。
診断の現状：バイオマーカーと画像検査
診断の確定には、骨髄検査で形質細胞腫瘍の存在を証明するとともに、MMによる臓器障害の証拠を確認します。具体的には「10%以上のクローン性形質細胞が骨髄中に認められる（または生検で形質細胞腫を証明）こと」＋「MMを示唆する臓器障害」が必要です[8]。
従来、この臓器障害にはCRAB症状が必須とされてきましたが、2014年に国際骨髄腫作業委員会（IMWG）が診断基準を改訂し、CRAB所見がなくとも早期治療を要する高リスク症例を診断に含めることになりました[9]。
・骨髄中のクローン性形質細胞比率 ≥60%
・血清遊離軽鎖（FLC）比 ≥100（かつ関与するFLC絶対値 ≥100 mg/L）
・MRIで2個以上の骨髄病変（骨融解像に至らない限局性病変）
これらは独立した研究でいずれも2年以内に80%以上が症候性MMへ進行することが示された高リスク所見です[10]。
診断に用いる代表的な検査
治療法の進歩
一次治療の方針と自家移植の位置づけ
多発性骨髄腫は基本的に治癒困難な疾患ですが、寛解と再発を繰り返しながら長期生存を目指す「慢性疾患化」のアプローチが取られます。その中心となるのが、新規薬剤を駆使した薬物療法と自家造血幹細胞移植（ASCT）です。
| 患者区分 | 治療戦略 | 代表的レジメン |
|---|---|---|
| 移植適応（70歳未満目安） | 導入療法→自家移植→維持療法 | VRd療法（ボルテゾミブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン）3〜4サイクル→ASCT→レナリドミド維持 |
| 移植非適応（75歳以上または合併症あり） | 導入療法→継続療法/維持療法 | VRd療法8〜12サイクル、またはDRd療法（ダラツムマブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン） |
移植に耐えうる比較的若年〜壮年（おおよそ70歳未満）の患者では、多剤併用による寛解導入→自家移植→維持療法という一連の治療が推奨されます[20]。自家移植後は、レナリドミド単剤維持療法を2年間ないし進行まで続けるのが標準的です[21]。
移植は初回治療時にすぐ施行するのが一般的ですが、標準リスクで導入療法のみでも十分寛解が得られた場合は移植をいったん保留し、再発時まで採取細胞を保存しておく戦略も選択されます[22]。一方、ハイリスク患者（遺伝子異常を伴う例など）では初回から移植を行い、その後ボルテゾミブ併用維持など強力な治療で最大限の腫瘍抑制を目指します[23][17]。
薬物療法を支える新規薬剤の数々
20年前と比べ、MM治療における最大の変化は新規薬剤の登場です。2000年代初頭にサリドマイド（免疫調整薬）が骨髄腫に劇的な効果を示したのを皮切りに、その誘導体であるレナリドミドや、新機序のボルテゾミブ（プロテアソーム阻害薬）が相次いで開発されました[26]。
| 薬剤クラス | 代表的薬剤 | 特徴 |
|---|---|---|
| 免疫調整薬（IMiDs） | サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド | 免疫賦活作用、抗血管新生作用 |
| プロテアソーム阻害薬（PI） | ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ | 蛋白分解経路を阻害、細胞死誘導 |
| 抗CD38抗体 | ダラツムマブ、イサツキシマブ | 腫瘍細胞表面のCD38を標的 |
| 抗SLAMF7抗体 | エロツズマブ | NK細胞活性化を介した腫瘍細胞傷害 |
| CAR-T細胞療法 | イデカブタジン・ビクルユーセル（Abecma）、シルタカブタジン・オルトルユーセル（Carvykti） | BCMA標的、奏効率80%以上 |
| 二重特異性抗体（BsAb） | テクリスタマブ（BCMA/CD3）、タルケタマブ（GPRC5D/CD3） | T細胞を腫瘍へ誘導、オフザシェルフ製剤 |
2010年代には第2世代プロテアソーム阻害薬のカルフィルゾミブ（注射薬）やイキサゾミブ（経口薬）、第3世代免疫調整薬のポマリドミドが登場し、既存薬に抵抗性の症例に有効性を示しました[30]。
加えて、モノクローナル抗体薬がMM治療に新時代をもたらしました。エロツズマブ（SLAMF7標的）やダラツムマブ、イサツキシマブ（いずれもCD38標的）は、それまで薬剤抵抗性となっていた患者にも高い奏効率を示し、他の薬剤との併用により相乗効果が得られることが分かりました[31]。
例えばダラツムマブは初回治療の高齢者レジメン（RVdやVMP）に追加することで無増悪生存期間を大きく延長し、全生存期間の延長も報告されています[32]。実際、非移植症例を対象としたMAIA試験ではダラツムマブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン（D-Rd）群がレナリドミド＋デキサメタゾンのみの群に比べ、3年時点の死亡リスクを約30%減少させました[27]。
CAR-T細胞療法と二重特異性抗体
さらに近年は新しい免疫療法が次々に実用化されています。特に画期的なのがCAR-T細胞療法（キメラ抗原受容体T細胞療法）です。患者自身のT細胞を遺伝子改変してB細胞成熟抗原（BCMA）など腫瘍抗原を標的とする受容体を発現させ、体内に戻して骨髄腫細胞を攻撃させる治療法で、2017年以降急速に発展しました。
MMに対しては2021年に米国で2製剤（イデカブタジン・ビクルユーセル=商品名Abecma、シルタカブタジン・オルトルユーセル=Carvykti）が承認され、4ライン以上治療歴のある難治患者に80%以上の奏効率を示すなど、従来になかった深い寛解が得られています[33]。
2024年には米国で適応が拡大され、イデカブタジン・ビクルユーセルは「2ライン以上治療後」、シルタカブタジン・オルトルユーセルは「1ライン以上治療歴かつレナリドミド難治」という比較的早期の段階で使用可能となりました[34][35]。
CAR-Tに続いて登場したのが、二重特異性抗体（Bispecific antibody, BsAb）と呼ばれる免疫療法です。これは1つの抗体分子が腫瘍細胞の抗原（例えばBCMAや新規標的GPRC5D）とT細胞上のCD3に同時に結合することで、患者自身のT細胞を腫瘍に引き寄せて攻撃させる仕組みです[36]。代表的な製剤として、テクリスタマブ（BCMA/CD3二重特異性抗体）やタルケタマブ（GPRC5D/CD3抗体）があり、いずれも2022〜2023年に欧米で承認されました。
治療ガイドライン・アルゴリズムの変化
新たなエビデンスの蓄積に伴い、治療ガイドラインも頻繁にアップデートされています。昨今のガイドラインの特徴として、「原疾患制御」と「生活の質維持」のバランスを取りつつもできるだけ積極的な治療で長期生存を図る方向にシフトしています[41]。
移植適応年齢の上限が画一的ではなくなり、カレンダー年齢より生物学的体力を重視して判断するようになりました。以前は65歳前後が移植適応の目安とされましたが、現在は70歳前後でも健康状態が良好なら移植を検討します。
また初回治療レジメンも強化されてきており、米国では4剤併用（四剤併用）の有効性が報告されています。例えばダラツムマブ＋カルフィルゾミブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン（DKRd療法）は、カルフィルゾミブ3剤併用（KRd療法）に比べより高い深度の寛解（MRD陰性率59% vs 36%）を達成し[42]、有意な無増悪生存期間延長も示唆されました[43][44]。
日本においても、2023年版の造血器腫瘍診療ガイドラインでVRd療法が「第一選択」と明記されるなど、新規薬を含むレジメンが標準位置づけられています[45]。また寛解深度の指標としてMRD（微小残存病変）評価が導入されつつあり、ガイドラインでも「治療目標としてのMRD陰性化」が将来的課題として言及されています[46]。
予後の変化と改善
上述の通り、多発性骨髄腫の予後はこの20年で飛躍的に改善しました。おおまかに言えば、2000年前後の5年生存率は約30〜40%でしたが、最近では50〜60%超にまで上昇しています[27][47]。
| 指標 | 1990〜2000年代 | 現在（2020年代） |
|---|---|---|
| 生存期間中央値（全体） | 約3年 | 8〜10年 |
| 5年生存率 | 30〜40% | 50〜60%超 |
| 移植適応患者の平均生存期間 | 5〜7年 | 10年以上[28] |
| 75歳以上の高齢患者 | 約2年 | 中央値約5年[28] |
しかもこれらのデータには抗体薬やCAR-T療法導入前の患者も含まれるため、今後はさらに延長が期待できます[48]。実際、「3剤併用療法の時代から生存率はすでに改善傾向にあり、今後新規免疫療法の普及で一部の患者は治癒も視野に入る」と指摘する専門家もいます[49]。
長期生存者の増加に伴い、治療成績の評価指標も変化してきました。従来は寛解導入率（奏効率）や生存期間中央値が主な評価項目でしたが、近年はMRD陰性率や10年生存率など、より高いハードルでの評価が重視されています。また、患者のQOL（生活の質）維持との両立も課題であり、副作用管理や支持療法（例：骨病変に対するゾレドロン酸やデノスマブの使用、感染予防策の徹底など）も予後改善に寄与しています[50]。
今後の展望
多発性骨髄腫治療は「治癒」を目指す新たな段階に入りつつあります。深い寛解が得られた患者では、機能的治癒（functional cure）すなわち長期の無病生存を達成できる可能性が議論され始めています[51]。
実際、維持療法中に長期MRD陰性を維持した症例では、治療中止後も再発なく経過する報告もあり、一部患者では「完治」に近い状態に到達していると考えられます。今後の研究課題は、誰が治癒しうるのかを見極めるバイオマーカーの探索と、治癒を後押しする治療戦略の確立です。
・複数の免疫療法を組み合わせて残存腫瘍を根絶するアプローチ（CAR-T療法後の二重特異性抗体による追撃、維持期のワクチン療法など）
・初回治療における治癒アプローチとして、CAR-T療法を一時治療に組み込む試み[54]
・経口薬主体で長期寛解を目指す試み（初回から二重特異性抗体併用でMRD陰性を狙う）
・コストや医療体制の問題：CAR-TやBsAbは非常に高額で専門施設での管理が必要
・高齢患者が多い疾患特性上、社会的負担を考慮しつつ新規治療を持続可能な形で提供する方策が求められる
総じて、多発性骨髄腫は「不治の病」から「コントロール可能な病気」へと着実に姿を変えています。新薬開発のスピードは速く、ここ数年で治療アルゴリズムはさらに進歩するでしょう。医学の進歩により患者さんの未来は確実に明るくなってきています。今後も最新エビデンスを踏まえ、患者一人ひとりに最適化された治療で、より長く充実した日々を送れるようになることが期待されます[56]。
